Podwójny atak na raka
Adenowirusy onkolityczne (rakobójcze) są genetycznie zmodyfikowane tak, aby selektywnie infekować komórki rakowe i replikować w ich wnętrzu. Podczas niszczenia zainfekowanych komórek rakowych w drodze rozpadu, uwalniają one nowe cząsteczki zaraźliwego wirusa, aby pomóc w niszczeniu pozostałej części guza. Celem projektu VIRAL&IMMUNE THERAPY ("Breaking tolerance - combination of virotherapy and immunotherapy for cancer treatment") było zwiększenie skuteczności adenowirusów onkolitycznych i wywołanie reakcji odpornościowej, skierowanej przeciwko komórkom raka. Naukowcy zmodyfikowali genetycznie ludzkiego adenowirusa 5, który normalnie wywołuje zwykłe przeziębienie, aby rozpoznać typowe dla nowotworów zmiany zachodzące podczas podziału komórki. Aby osiągnąć ten cel, wykorzystano kontrolowanie kluczowego genu wirusowego (E1A) przez promotor E2F1, który jest aktywny w komórkach rakowych. Ponadto białko genu E1A zostało zmutowane tak, aby pozostawał on nieaktywny w normalnych komórkach. Miejsce wiązania białka na powierzchni komórki (integryna), które ulega nadmiernej ekspresji w pewnych nowotworach zostało włączone do kapsydu wirusa. Modyfikacje te utworzyły specyficzny dla raka i bardzo silny, onkolityczny wirus ICOVIR15K. Kolejnym celem projektu była dalsza modyfikacja adenowirusów w celu połączenia ich działania z wywoływaniem reakcji odpornościowej na raka. Białka i inne cząsteczki zdolne do wywołania reakcji odpornościowej nazywane są antygenami. Antygeny związane z guzem występują zwykle w komórkach rakowych, ale również w normalnych tkankach. Naukowcy zmodyfikowali wirus ICOVIR15K tak, aby dysponował on małymi cząstkami antygenów związanych z guzem (zwanych epitopami) wewnątrz kapsydu wirusowego, umożliwiającymi wywołanie silnej reakcji przeciwnowotworowej. Do modyfikacji kapsydu wykorzystano kombinacje 10 różnych epitopów związanych z guzem. Badania przesiewowe modelu in vitro zidentyfikowały dwa najsilniejsze wirusy, zawierające dwa krótkie epitopy białka guza Wilmsa (WT1) lub kombinację surwiwiny i epitopów WT1. WT1 i surwiwina występują powszechnie w wielu rodzajach raka litego, takiego jak czerniak złośliwy i nerwiak płodowy. Odpornościowy potencjał tych oraz innych adenowirusów poddawany jest obecnie ocenie z wykorzystaniem modelu mysiego. Genetyczne modyfikacje białkowej powłoki adenowirusów są niezmiernie trudne do uzyskania, ponieważ zwykle zaburzają one strukturę kapsydu i nie powodują powstawania żadnych realnych cząsteczek wirusa. Jednak specyficzna reakcja odpornościowa na epitopy związane z wirusem, typowa dla tych wirusów, może przekładać się na większą skuteczność przeciwnowotworową.