Un doppio attacco contro il cancro
Gli adenovirus oncolitici, cioè in grado di uccidere i tumori, sono modificati geneticamente per infettare selettivamente e replicarsi all'interno delle cellule cancerose, che vengono distrutte dalla lisi, rilasciando a loro volta nuove particelle di virus infettivo che contribuiscono a distruggere anche il resto della massa tumorale. L'obiettivo del progetto VIRAL&IMMUNE THERAPY ("Breaking tolerance - combination of virotherapy and immunotherapy for cancer treatment") era l'aumento dell'efficienza degli adenovirus oncolitici e la creazione di una risposta immunitaria contro le cellule cancerose. I ricercatori hanno modificato geneticamente l'adenovirus 5 umano, causa del comune raffreddore, in modo che riconosca i cambiamenti della divisione cellulare tipici dei tumori. Per far ciò, il gene virale chiave (E1A) è stato posto sotto il controllo del promotore E2F1, che è attivo nelle cellule tumorali e la proteina E1A è stata mutata, per renderla inattiva nelle cellule normali. Un sito di legame di una proteina della superficie cellulare, un'integrina, che viene sovraespressa in alcuni tumori, è stata inserito nel capside del virus, creando ICOVIR15K, un virus oncolitico specifico ed estremamente potente. L'obiettivo successivo del progetto era l'ulteriore modifica degli adenovirus, per combinare il loro effetto con l'induzione di una risposta immunitaria al cancro. Le proteine e le altre molecole che sono in grado di attivare una risposta immunitaria sono chiamate antigeni. Generalmente, gli antigeni tumorali sono presenti nelle cellule cancerose ma non nei tessuti normali. I ricercatori hanno modificato il virus ICOVIR15K in modo che contenesse piccole parti di antigeni associati ai tumori (chiamati epitopi) nel capside virale, in modo da stimolare una forte risposta antitumorale. Per le modifiche dei capsidi sono state utilizzate combinazioni di 10 diversi epitopi tumorali. Lo screening di un modello in vitro ha identificato i due virus più potenti contenenti due brevi epitopi della proteina del tumore di Wilms (WT1) o una combinazione di survivina e di epitopi WT1. WT1 e survivina sono comuni in molti tipi di tumori solidi, come il melanoma e il neuroblastoma. Attualmente la valutazione del potenziale immunogenico di questi e di altri adenovirus è in corso in un modello di ratto. Le modificazioni genetiche dell'involucro della proteina adenovirale sono estremamente difficili da ottenere, perché normalmente interferiscono con la struttura del capside, senza che si formino particelle virali efficaci, tuttavia, la risposta immunitaria specifica agli epitopi tumorali mostrata da questi virus potrebbe tradursi in una maggiore efficacia antineoplastica.
