Des cibles antigrippales indirectes
La capacité inhérente du virus de la grippe à muter une partie de ses composants lorsqu'il est soumis à de fortes pressions de sélection donne naissance chaque année à de nouvelles souches virales. Ce phénomène amoindrit fortement le pouvoir de la vaccination et l'efficacité des médicaments antiviraux, il exige ainsi le développement constant de stratégies thérapeutiques alternatives. C'est dans ce cadre que les chercheurs du projet ANTIFLU (Innovative anti-influenza drugs excluding viral escape), financé par l'UE, ont proposé de cibler les facteurs de la cellule-hôte qui sont nécessaires à la survie et à la réplication du virus. Cette stratégie pourrait permettre de surmonter les limitations observées avec les approches actuelles. Les travaux du projet ANTIFLU se sont appuyés sur les données obtenues précédemment par les partenaires du consortium sur les cibles indirectes du virus de la grippe. Leur objectif principal était d'améliorer certaines molécules pharmaceutiques potentielles comme par exemple, les ligands moléculaires de petite taille ou des molécules d'ARN inhibitrices efficaces contre l'infection par le virus grippal. Les chercheurs ont testé l'efficacité et la cytotoxicité de ces molécules dans un essai in vitro de réplication du virus. Ils ont ainsi conçu de nouveaux inhibiteurs en utilisant un logiciel informatique capable de cartographier la structure tridimensionnelle des protéines cibles. Parmi les objectifs additionnels de cette étude figurait également l'évaluation de l'impact de ces inhibiteurs sur l'apparition de nouvelles mutations d'évasion virale. La part kinase du projet a ainsi permis l'identification exaltante d'une CLK1 kinase comme cible potentielle de nouvelles molécules antigrippales. Dans la partie non-kinase du projet, c'est une vATPase qui a été identifiée comme cible potentielle d'un traitement plus efficace. Deux inhibiteurs déjà commercialisés de l'Exportin 1 (XPO1), connue sous le nom de protéine eucaryotique et qui arbitre l'exportation nucléaire des protéines virales, ont été testés comme candidats cliniques avec des résultats très prometteurs. Du coté des molécules inhibitrices d'ARN, deux vATPases ciblant les ARN interférents induisent l'inactivation des gènes ciblés dans l'épithélium pulmonaire après une application intratrachéale. L'étude ANTIFLU a ainsi montré que l'infection grippale peut être traitée de manière efficace en ciblant les facteurs cellulaires humains impliqués dans le cycle biologique du virus. Les traitements et cibles proposés présentent ainsi une alternative prometteuse pour les souches virales résistantes aux molécules thérapeutiques actuelles et leur application pourrait de plus être élargie à d'autres infections virales.
Mots‑clés
Grippe, ANTIFLU, évasion virale, CLK1, vATPase
