Indirekte Strategien gegen Grippeviren
Da Viren unter starkem Selektionsdruck eine hohe Mutationsrate haben, entstehen jedes Jahr neue Virenstämme. Impfungen und antivirale Medikamente sind gegen dieses Phänomen relativ machtlos, sodass alternative Strategien gefragt sind. Die Forscher des EU-geförderten Projekts ANTIFLU (Innovative anti-influenza drugs excluding viral escape) schlagen vor, Wirtszellfaktoren anzuzielen, die für das Überleben und die Replikation von Viren erforderlich sind. Diese Strategie könnte die Einschränkungen überwinden, die bei aktuellen Ansätzen beobachtet werden. Die Arbeit von ANTIFLU gründetet auf Daten, die von den Konsortialpartnern in Bezug auf indirekte Influenza-Virusziele gesammelt wurden. Die wichtigsten Ziele waren die Entwicklung von krankheitsrelevanten führenden Verbindungen, wie etwa kleine Molekül-Liganden und inhibitorische RNA-Moleküle, die gegen eine Influenzainfektion wirksam sind. Die Verbindungen mussten in vitro auf Cytotoxizität und Wirksamkeit in einem Influenza-Replikationstest getestet werden. Mit Hilfe von Computer-Software, die auf der 3D-Struktur der Zielproteine basierte, entwarfen die Forscher neue Inhibitoren. Zu den weiteren Zielen der Studie gehörte die Bewertung, wie diese Inhibitoren die Entstehung von Virusmutationen beeinflussen. Der Kinase-Teil des Projektes führte zu einer spannenden Identifizierung von CLK1-Kinase als führendes potenzielles Ziel für anti-Influenza-Medikamente. In dem nicht-Kinase Teil von ANTIFLU wurde die vATPase als neues potenzielles Ziel für die effiziente Behandlung bestimmt. Darüber hinaus werden zwei handelsübliche Inhibitoren gegen Exportin 1 (XPO1), als eukaryotisches Protein bekannt, das den Kernexport vermitteltm, als klinische Kandidaten mit vielversprechenden Ergebnissen getestet. Im Hinblick auf die inhibitorischen RNA-Moleküle, induzierte zwei vATPase-Targeting RNAi Knockdown des Zielgens in dem Lungenepithel von Mäusen nach intratrachealer Applikation. Die ANTIFLU-Studie zeigte, dass Influenza-Infektionen effizient behandelt werden können, indem menschliche Zellfaktoren, die am Lebenszyklus des Virus beteiligt sind, behandelt werden. Die vorgeschlagenen Ziele und Behandlungen stellen eine vielversprechende Alternative bei Virusstämmen dar, die resistent gegen existierende anti-Influenza-Medikamente sind. Ihre Anwendbarkeit könnte auch auf andere Virusinfektionen ausgedehnt werden.
Schlüsselbegriffe
Influenza, ANTIFLU, Virusflucht, CLK1, vATPase
