Les mécanismes cellulaires de la maladie de Parkinson
La protéine parkne (Parkinson protein 2 ou PARK2) est une enzyme qui catalyse la liaison de protéines endommagées ou excédentaires avec des molécules d'ubiquitine. Celles-ci signalent qu'il faut diriger les protéines indésirables vers les protéasomes, où elles seront digérées. Les chercheurs ont trouvé plus de 200 mutations du gène parkine, conduisant à la maladie de Parkinson. La plupart des mutations ont été associées à la forme récessive autosomale de la Parkinson juvénile (AR-JP). Les premières études ont montré qu'un dysfonctionnement de la protéine parkine conduisait à l'accumulation de RTP801, une protéine associée à la mort des neurones. Les scientifiques poursuivent cette ligne de recherche avec le financement par l'UE du projet RTP801 PARKIN (RTP801, a negative regulator of mTOR and AKT, as a target of parkin). Leurs travaux ont déterminé si RTP801 est un substrat de parkine et si une protéine parkine dysfonctionnelle conduit à une accumulation toxique de RTP801, ce qui contribue à la dégénérescence des neurones. Ils ont en outre étudié l'implication potentielle de deux kinases de survie importantes – la rapamycine (mTOR) et la protéine kinase B (également appelée PKB ou Akt). En travaillant sur des modèles de la maladie de Parkinson, les chercheurs ont constaté que la sur-régulation du RTP801 désactivait la kinase, conduisant à la mort des neurones. D'importants progrès dans l'explication des relations de la protéine de parkine, du RTP801 et des kinases ont été réalisés. Le démontage de la parkine et l'expression des formes mutantes de parkine inactives ont élevé le RTP801 dans des neurones sympathiques et des cellules PC12 neuronales, alors que la parkine ectopique améliorait la préparation pour la dégradation du RTP801. En outre, chez les souris désactivées, dans les fibroblastes humains des patients AR-JP avec mutations de parkine et dans les neurones des cerveaux des patients AR-JP et PD sporadiques (voir figure), les niveaux de RTP801 étaient élevés. Un rôle physiologique potentiel pour la dégradation du RTP801 par parkine est que la parkine protège les cellules nerveuses de la mort causée par une surexpression de RTP801 en favorisant sa dégradation. Toutefois, des niveaux de parkine diminués ou moins efficaces favorisent la mort neuronale. Tous les résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle le RTP801 est un substrat de parkine. Et comme le RTP801 inhibe les kinases de survie mTOR et Akt, l'augmentation de sa concentration conduit à la dégénérescence des neurones en cas de maladie de Parkinson sporadique ou d'AR-JP. Pour mettre au point des traitements efficaces qui soutiennent la survie des neurones, il faudra approfondir et détailler la compréhension de la dégénérescence des neurones. Le projet RTP801 PARKIN a notablement progressé dans cette voie, ce qui pourrait avoir des avantages notables pour les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Mots‑clés
Maladie de Parkinson, parkine, mort des neurones, RTP801, mTOR Akt
