I meccanismi cellulari della malattia di Parkinson
La parkina, conosciuta anche come proteina Parkinson 2 (PARK2), è un enzima che media il legame delle proteine danneggiate ed eccedenti con le molecole di ubiquitina. L’ubiquitina funziona come marcatore, come un segnale di spostamento delle proteine indesiderate nei proteasomi, dove vengono degradate. I ricercatori hanno identificato oltre 200 mutazioni del gene della parkina che provocano la malattia di Parkinson, in gran parte associate alla forma autosomico-recessiva del Parkinson giovanile (AR-JP). Le indagini preliminari indicano che il danneggiamento della parkina porta all’accumulo di RTP801, una proteina associata alla morte dei neuroni. Gli scienziati stanno proseguendo questa linea di ricerca con il progetto RTP801 PARKIN (RTP801, a negative regulator of mTOR and AKT, as a target of parkin), finanziato dall’UE. Il team ha cercato di chiarire se l’RTP801 è un substrato della parkina e se il danneggiamento di quest’ultima porti all’accumulo tossico di RTP801, contribuendo alla neurodegenerazione. Hanno inoltre analizzato il possibile coinvolgimento di due importanti chinasi della sopravvivenza, la rapamicina (mTOR) e la protein-chinasi B (chiamata anche PKB o Akt). Nei modelli di malattia di Parkinson, la sovraregolazione dell’RTP801 ha causato l’inattivazione di entrambe queste chinasi e la conseguente morte neuronale. Il team ha ottenuto importanti progressi nello studio delle interrelazioni esistenti tra parkina, RTP801 e chinasi della sopravvivenza. Il knockdown della parkina e la sovraespressione dei mutanti di parkina inattivi ha aumentato l’RTP801 nei neuroni simpatici e nelle cellule neuronali PC12, mentre la parkina ectopica ha potenziato la preparazione della degradazione dell’RTP801. Nei cervelli dei topi knockout di parkina, inoltre, nei fibroblasti umani di pazienti AR-JP con mutazioni della parkina e nei neuroni nigrali dei cervelli di pazienti affetti da AR-JP e da Parkinson sporadico (vedere figura), i livelli di RTP801 risultavano elevati. Un possibile ruolo fisiologico svolto dalla degradazione dell’RTP801 mediata dalla parkina è la protezione da parte di quest’ultima delle cellule nervose dalla morte causata dalla sovraespressione dell’RTP801 attraverso la mediazione della sua degradazione. Livelli ridotti o perdite di funzione della parkina, tuttavia, accentuano la morte neuronale. Tutti i risultati supportano l’ipotesi che l’RTP801 sia un substrato della parkina. L’aumento dell’RTP801 porta probabilmente alla neurodegenerazione nei pazienti di AR-JP e di Parkinson sporadico, considerato che l’RTP801 regola negativamente le chinasi della sopravvivenza, mTOR e Akt. La conoscenza più approfondita e più dettagliata dei meccanismi di degenerazione neuronale è critica per lo sviluppo di approcci terapeutici efficaci che favoriscano la sopravvivenza delle cellule nervose. Il progetto RTP801 PARKIN ha apportato un contributo importante al raggiungimento di questo obiettivo che comporterà vantaggi significativi per i pazienti colpiti dal morbo di Parkinson.
Parole chiave
Malattia di Parkinson, parkina, morte neuronale, RTP801, mTOR Akt
