Mechanizmy komórkowe choroby Parkinsona Przyczyną choroby Parkinsona jest nieprawidłowe działanie białka parkiny, lecz odnośne mechanizmy komórkowe były do tej pory niejasne. Naukowcy korzystający ze wsparcia UE starają się rzucić więcej światła na kwestię, która może mieć duże znaczenie w projektowaniu terapii celowanych. Zdrowie © Thinkstock Parkina, nazywana też białkiem Parkinsona 2 (PARK2), jest enzymem, który pośredniczy w wiązaniu uszkodzonych i nadmiernych białek przez molekułę zwaną ubikwityną. Ubikwityna działa jak znacznik sygnalizujący konieczność przekazania niepotrzebnego białka do proteasomu w celu jego degradacji. Naukowcy zidentyfikowali ponad 200 mutacji genu parkiny, które powodują chorobę Parkinsona. Większość tych mutacji powiązano z autosomalną, recesywną postacią młodocianej choroby Parkinsona (AR-JP). Wstępne badania wskazują, że nieprawidłowości parkiny prowadzą do gromadzenia się białka RTP801 wiązanego ze śmiercią komórek. Naukowcy kontynuują tę linię badania w ramach finansowanego przez UE projektu RTP801 PARKIN (RTP801, a negative regulator of mTOR and AKT, as a target of parkin). Naukowcy sprawdzili, czy RTP801 jest substratem parkiny i czy zaburzenia parkiny prowadzą do toksycznego nagromadzenia RTP801, tym samym przyczyniając się do degeneracji układu nerwowego. Ponadto przeanalizowali możliwy udział dwóch ważnych dla przeżycia kinaz: rapamycyny (mTOR) i kinazy białkowej B (zwanej też PKB lub Akt). W modelach choroby Parkinsona zwiększenie ilości RTP801 przekładało się na inaktywację obu kinaz i śmierć komórki nerwowej. Poczyniono ważne postępy w wyjaśnianiu wzajemnych zależności między parkiną, RTP801 i kinazami warunkującymi przeżycie. Obniżenie produkcji parkiny oraz nadekspresja nieaktywnych mutantów tego białka przekładała się na podwyższenie poziomu RTP801 w komórkach nerwowych układu współczulnego i w neuronalnych komórkach PC12, podczas gdy ektopowa parkina nasilała przygotowanie do degradacji RTP801. Ponadto w mózgach myszy knock-out z inaktywacją genu kodującego parkinę, ludzkich fibroblastach pobranych od pacjentów cierpiących na AR-JP z mutacją parkiny, oraz w neuronach istoty czarnej mózgu pacjentów z AR-JP i sporadyczną chorobą Parkinsona stwierdzano podwyższone poziomy RTP801. Potencjalne znaczenie fizjologiczne degradacji RTP801, w której pośredniczy parkina, to ochrona komórek nerwowych przed śmiercią spowodowaną nadekspresją RTP801 poprzez degradację tego białka. Natomiast obniżenie poziomu parkiny lub utrata jej funkcji nasila zjawisko śmierci neuronów. Wszystkie wyniki potwierdzają hipotezę, że RTP801 jest substratem parkiny. Podwyższenie poziomu RTP801 prawdopodobnie prowadzi do neurodegeneracji w przypadkach AR-JP i sporadycznej choroby Parkinsona, jako że RTP801 obniża poziom kinaz niezbędnych do przeżycia — mTOR i Akt. Lepsze i bardziej dogłębne poznanie mechanizmów degeneracji komórek nerwowych jest niezbędne do opracowania skutecznych metod terapii, promujących przeżycie neuronów. Projekt RTP801 PARKIN znacząco się do tego przyczynił, a jego wyniki przełożą się na znaczące korzyści dla pacjentów z chorobą Parkinsona. Słowa kluczowe Choroba Parkinsona, parkina, śmierć neuronów, RTP801, mTOR, Akt
