Medicamentos novedosos contra la esquistosomiasis
La esquistosomiasis, llamada también bilhariasis o bilharsiosis, afecta actualmente a más de doscientos millones de personas en todo el mundo y provoca unas doscientas mil muertes anuales. En la actualidad, la única posibilidad de tratamiento es un fármaco denominado praziquantel que se administra a todos los niños en edad escolar en los países con una prevalencia elevada de la enfermedad. Sin embargo, las recidivas son frecuentes, ya que la inmunidad frente al parásito que proporciona es baja y la resistencia a los medicamentos es cada vez más probable. El objetivo fundamental de los socios del proyecto 'Schistosoma epigenetics-Targets, regulation, new drugs' (SETTREND) era abordar la necesidad de contar con fármacos eficaces contra la esquistosomiasis. Los investigadores decidieron centrar su línea de desarrollo en los fármacos inhibidores de las enzimas implicadas en las modificaciones epigenéticas de las histonas, a saber, la acetilación, desacetilación, la metilación y desmetilación. En particular, se centraron en las enzimas modificadoras de histonas (HME), es decir, en las desacetilasas de histonas (HDAC), las acetiltransferasas de histonas (HAT), las metiltransferasas de histonas (HMT) y las desmetilasas de histonas (HDM) de Schistosoma mansoni. Para más información, véase el sitio web del proyecto. El cribado in silico de motivos de proteínas condujo a la identificación de enzimas epigenéticas codificadas en el genoma de S. mansoni. A continuación, los miembros del consorcio aplicaron una estrategia de genética química inversa en combinación con un cribado más selectivo de ARN de interferencia (ARNi). De este modo pudieron validar la histona desacetilasa 8 de S. mansoni (smHDAC8) y otras HME como dianas terapéuticas. Los investigadores también se centraron en la búsqueda in silico de posibles inhibidores y en el cribado de alto rendimiento de compuestos en función de su capacidad para inhibir la actividad enzimática. Los investigadores lograron demostrar la letalidad de los inhibidores SmHDAC8 y SmSirt2 en cultivos de larvas y gusanos adultos, así como en ratones infectados. La estrategia empleada por el consorcio SEtTReND ha logrado demostrar un nuevo paradigma para el descubrimiento de fármacos contra las enfermedades parasitarias en general. Dada la implicación de las enzimas responsables de las modificaciones epigenéticas en el cáncer, los nuevos compuestos desarrollados en el marco del proyecto también podrían encontrar aplicaciones como agentes anticáncer.
