Neue Medikamente gegen Schistosomiasis
Bei einer weltweiten Erkrankungszahl von 200 Mio. Menschen ist Schistosomiasis jährlich für 200.000 Todesfälle verantwortlich. Die einzige Option ist ein Medikament namens Praziquantel, dass in Ländern mit einer hohen Prävalenz der Erkrankung allen Kindern im Schulalter verabreicht wird. Infektionen treten jedoch wegen der geringen Immunität gegen den Parasiten neu auf, und die Bildung von Resistenzen gegen das Medikament ist zunehmend wahrscheinlich. Das wesentliche Ziel des EU-finanzierten Projekts 'Schistosoma epigenetics - Targets, regulation, new drugs' (SETTREND) war die Auseinandersetzung mit dem Bedarf an wirkungsvollen Medikamenten gegen Schistosomiasis. Die Partner beschlossen, sich bei der Medikamentenentwicklung auf die Inhibitoren der Enzyme zu konzentrieren, die an den epigenetischen Modifikationen der Histone, Acetylierung, Deacetylierung, Methylierung und Demethylierung, beteiligt sind. Insbesondere erforschten sie das Targeting der Histon-Deacetylasen (HDAC), Histon-Acetyltransferasen (HAT), Histon-Methyltransferasen (HMT) und Histon-Demethylasen (HDM) bei Schistosoma mansoni. Weitere Informationen sind auf der Projektwebsite. Die in silico-Analyse nach Proteinmotiven führte zur Identifizierung der im Genom von S. mansoni kodierten epigenetischen Enzyme. Dann wurde ein Reverse-Ansatz der chemischen Genetik zusammen mit einem selektiveren RNAi-Screening verwendet. Dies führte zur Validierung von Histon-Deacetylase 8 (smHDAC8) von S. mansoni und anderen Histon-modifizierenden Enzymen als therapeutische Targets. Die Mitglieder von SETTREND konzentrierten ihre Anstrengungen auf die in silico-Analsye nach potenziellen Inhibitoren und das Hochdurchsatz-Screening von Verbindungen im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Enzymtätigkeit. Die Letalität der Inhibitoren SmHDAC8 und SmSirt2 wurde erfolgreich bei gezüchteten Larven, erwachsenen Würmern und bei infizierten Mäusen nachgewiesen. Der SetTReND-Ansatz demonstrierte erfolgreich ein neues Paradigma zur Medikamentensuche bei Parasitosen im Allgemeinen. Angesichts der Beteiligung der für die genetischen Modifikationen verantwortlichen Enzyme bei Krebs, könnten die neuen, während des SETTREND-Projekts entwickelten, Stoffe auch als Krebswirkstoffe Anwendung finden.
