Nuovi farmaci per la schistosomiasi
La schistosomiasi colpisce attualmente oltre 200 milioni di persone in tutto il mondo e provoca ogni anno 200 000 morti. L'unica possibilità di trattamento è un farmaco denominato praziquantel che, nei paesi dove l'incidenza della malattia è molto alta, viene somministrato a tutti i bambini in età scolare. Le infezioni, tuttavia, si ripresentano, perché l'immunità al parassita è bassa e l'emergenza di fenomeni di resistenza alle cure è sempre più probabile. L'obiettivo principale del progetto 'Schistosoma epigenetics - Targets, regulation, new drugs' (SETTREND), finanziato dall'UE, era rispondere alla richiesta di nuovi farmaci efficaci contro la schistosomiasi. I partner hanno deciso di concentrare il processo di sviluppo dei farmaci sugli inibitori degli enzimi coinvolti nelle modificazioni epigenetiche degli istoni, cioè acetilazione, deacetilazione, metilazione e demetilazione, approfondendo in particolare la possibilità di prendere di mira istone deacetilasi (HDAC), istone acetiltransferasi (HAT), istone metiltransferasi (HMT) e istone demetilasi (HDM) dello Schistosoma mansoni. Ulteriori informazioni sono disponibili sul sito web del progetto. Le ricerche in silico del motivo proteico hanno permesso di identificare gli enzimi epigenetici codificati nel genoma dell'S. mansoni. In seguito, il team ha applicato un approccio basato sulla genetica chimica inversa, combinato con uno screening più selettivo dell'RNAi, che ha portato alla convalida dell'istone deacetilasi 8 (smHDAC8) e di altri enzimi modificanti gli istoni dell'S. mansoni come obiettivi terapeutici. I componenti del consorzio SETTREND hanno concentrato il lavoro sulla ricerca in silico dei possibili inibitori e sullo screening ad alto rendimento dei composti, per valutare la loro capacità di inibizione dell'attività enzimatica. La letalità degli inibitori SmHDAC8 ed SmSirt2 è stata efficacemente dimostrata nei confronti di larve di coltura, di vermi adulti e nei ratti infettati. L'approccio adottato dal progetto SETTREND ha dimostrato un nuovo paradigma per la scoperta di farmaci da impiegare in generale nel trattamento delle malattie parassitarie. Considerato il ruolo giocato nel cancro dagli enzimi responsabili delle modificazioni epigenetiche, i nuovi composti sviluppati durante l'attività di SETTREND potranno trovare applicazioni anche come agenti antitumorali.
