De nouveaux médicaments pour lutter contre la schistosomiase
La schistosomiase, qui touche actuellement plus de 200 millions de personnes dans le monde entier, est responsable de 200 000 décès chaque année. La seule option de traitement à l'heure actuelle est un médicament nommé praziquantel, et dans les pays à forte prévalence de la maladie, on l'administre à tous les enfants en âge d'aller à l'école. Cependant, les infections refont surface étant donné la faible immunité au parasite et l'émergence d'une résistance aux médicaments de plus en plus probable. L'objectif du projet 'Schistosoma epigenetics - Targets, regulation, new drugs' (SETTREND), financé par l'UE, était de faire face au besoin en médicaments efficaces contre la schistosomiase. Les partenaires ont donc décidé d'orienter leurs efforts de développement de médicaments sur des inhibiteurs d'enzymes impliqués dans les modifications épigénétiques des histones, à savoir l'acétylation, la désacétylation, la méthylation et la déméthylation. Ils se sont particulièrement intéressés au ciblage des histones désacétylases (HDAC), des histones acétyltransférases (HAT), des histones méthyltransférases (HMT) et des histones déméthylases (HDM) de Schistosoma mansoni. Le site Internet du projet contient davantage d'informations. Des recherches sur les motifs protéiques in silico ont permis d'identifier des enzymes épigénétiques codés dans le génome de S. mansoni. Une approche de génétique chimique inverse en association avec un dépistage plus sélectif d'ARNi a ensuite été utilisée. Ceci a abouti à la validation de l'histone déacétylase 8 (smHDAC8) de S. mansoni et d'autres enzymes modificateurs de l'histone comme cibles thérapeutiques. Les membres du projet SETTREND ont orienté leurs efforts sur la recherche in silico des inhibiteurs potentiels et le criblage à haut débit de composés afin de détecter leur capacité à inhiber l'activité enzymatique. La létalité des inhibiteurs SmHDAC8 et SmSirt2 a été démontrée avec succès sur des larves et des vers adultes mis en culture, ainsi que sur des souris infectées. L'approche adoptée par le projet SETTREND a permis de montrer un nouveau paradigme pour la découverte de médicaments destinés aux maladies parasitaires en général. Compte tenu de l'implication des enzymes responsables de modifications épigénétiques dans le cancer, les nouveaux composés développés au cours du projet SETTREND pourraient également trouver des applications en tant qu'agents anticancéreux.
