Fármacos novedosos contra el cáncer, a la vista
En las terapias contra el cáncer habituales ya se ha utilizado la unión de la proteína TRAIL (factor de necrosis tumoral recombinante ligado al factor inductor de apoptosis) a determinados receptores de muerte. Sin embargo, hasta la fecha no se ha podido demostrar que estas estrategias farmacológicas aporten beneficios significativos en términos de supervivencia. Los socios del proyecto 'An integrated peptide and foldamer chemistry approach towards pro-apoptotic trail mimetics' (FOLDAPOP) han desarrollado plegómeros peptidomiméticos capaces de activar selectivamente la muerte celular de las células cancerosas y han estudiado su utilización. Para activar la vía de TRAIL, estos nuevos fármacos basados en péptidos deben unirse selectivamente a los receptores de muerte (DR4 y DR5). Además de presentar una inmunogenicidad menor, se espera que estos medicamentos basados en péptidos sean más fáciles de producir y almacenar que las proteínas terapéuticas. Utilizando técnicas como la macrociclación y la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS), los miembros del consorcio sintetizaron varios análogos de TRAILmim (M1c) con los que estudiaron los requisitos estructurales de los péptidos de unión a los DR5. Los resultados pusieron de manifiesto la importancia y la sensibilidad que tienen los puentes disulfuro del M1c a la hora de lograr la unión a los DR5 y conseguir la bioactividad deseada. Esta información les ayudó a preparar otro análogo de M1C que tras ser analizado por el método de resonancia de plasmón superficial (SPR) demostró poseer propiedades de unión a DR5 muy prometedoras. Por otra parte, los investigadores desarrollaron una metodología innovadora de síntesis en fase sólida (SPS) que les permitió fijar selectivamente péptidos de unión a DR5, M1c incluidos, a plegámeros helicoidales multivalentes de cadena corta. La metodología dio buenos resultados en términos de pureza y rendimiento. Por otra parte, los investigadores piensan que el aumento de la multivalencia podría contribuir a una mejor bioactividad y especificidad respecto a los DR. Para construir las quimiotecas de plegómeros sobre unidades de resina (o perlas), los miembros del consorcio seleccionaron oligómeros híbridos de urea y gamma amida que forman hélices y lograron sintetizaron dieciséis nuevos monómeros. Después sintetizaron diversos híbridos modelos y validaron el método con carbamatos de succinimidilo azida y Fmoc-gamma-AA. De entre los diferentes soportes sólidos que se utilizan para construir una quimioteca OBOC (one-bead one-compound o «una perla un compuesto»), los socios del proyecto seleccionaron el TentaGel, una resina polimérica de poliestireno con un espaciador hidrofílico de polioxietileno. Para cribar compuestos con residuos de tipo triptófano en diferentes posiciones que se unan al receptor DR5 marcado con fluorescencia, los investigadores utilizaron la plataforma de separación por citometría de flujo para grandes partículas COPAS™. Aplicando la metodología de espectrometría de masas en tándem con desorción/ionización láser asistida por matriz (MS/MS MALDI), los socios del proyecto lograron una sensibilidad muy elevada, que les permitió obtener información detallada sobre cada una de las perlas de resina, que tan sólo contienen cuarenta picomoles del compuesto. Los nueve compuestos preseleccionados se convirtieron en dímeros para aumentar su bioactividad contra las células cancerosas y los resultados preliminares parecen prometedores. En la actualidad se están realizando mediciones por SPR para validar los resultados y confirmar la unión de los plegómeros diméricos a los DR5. Los resultados del proyecto han demostrado la viabilidad del uso de quimiotecas de tipo OBOC de plegómeros híbridos para seleccionar compuestos prometedores y producir perlas individuales con elevada afinidad por los DR. Esto no sólo atraerá inversiones en el campo de la investigación sobre plegómeros como dianas farmacológicas, sino que además podría tener aplicaciones en otras enfermedades además del cáncer.
