Na "tropie" nowych leków przeciwnowotworowych
Konwencjonalne terapie przeciwnowotworowe wykorzystują wiązanie białka TRAIL — ligand indukujący apoptozę, związany z czynnikiem martwicy nowotworów — z określonymi receptorami śmierci. Jednak te strategie farmaceutyczne jak dotąd nie wykazują znacznej poprawy przeżywalności pacjentów. W ramach finansowanego przez UE projektu 'An integrated peptide and foldamer chemistry approach towards pro-apoptotic trail mimetics' (FOLDAPOP) zbadano I opracowano metodę wykorzystania peptydomimetycznych foldamerów, aby wybiórczo aktywować śmierć komórkową w komórkach rakowych. Te nowe leki peptydowe powinny selektywnie wiązać się z receptorami śmierci (DR4 I DR5), by aktywować szlak TRAIL. Poza niższą immunogenicznością, mają inną zaletę w postaci łatwej produkcji I przechowywania. Naukowcy zsyntetyzowali szereg odpowiedników TRAILmim (M1c), aby zbadać wymagania strukturalne peptydów wiążących DR5 przy użyciu technik, takich jak makrocyklizacja I synteza peptydu w fazie stałej (SPPS). Wyniki ujawniły duże znaczenie I wrażliwość mostów dwusiarczkowych w M1c w wiązaniu DR5 I pożądanej bioaktywności. Następnie opracowano inny odpowiednik M1C, wykazujący obiecujące właściwości wiązania DR5 w testach wykorzystujących metodę powierzchniowego rezonansu plazmonowego (SPR). Naukowcy opracowali innowacyjną metodologię syntezy w fazie stałej (SPS) do selektywnego mocowania peptydów wiążących DR5, łącznie z M1c do krótkołańcuchowych wielowartościowych foldamerów spiralnych. Wyniki pokazały wysoką czystość I wydajność o rosnącej wielowartościowości przypuszczalnie przyczyniającej się do lepszej bioaktywności I swoistości dla DR. Członkowie projektu FOLDAPOP wytypowali hybrydy oligomerów mocznika tworzącego helisę/gamma-amidowe do budowania jednopaciorkowych bibliotek foldamerów I z powodzeniem zsyntetyzowali 16 nowych monomerów. Następnie kilka modelowych hybryd zsyntetyzowano dzięki walidacji metody przeprowadzonej na karbaminianach azydo-sukcynimidylowych I Fmoc-gamma-AA. Z kilku stałych podpór, TentaGel (polistyren z polioksyetylenem) wybrano tworzenie bibliotek metodą OBOC (ang. One-bead one-compound). Złożony analizator I sorter parametryczny obiektu (COPAS) został wykorzystany do przeprowadzenia badań przesiewowych na związkach o różnym położeniu osadu tryptofanowego na rzecz wiązania z oznaczonym fluorescencyjnie receptorem DR5. Metoda tandemowej spektrometrii mas I jonizacji na bazie desorpcji laserowej wspomaganej matrycą okazała się niezwykle czuła I dostarczyła szczegółowych informacji na temat pojedynczych paciorków zawierających zaledwie 40 picomoli danego związku. Dziewięć wytypowanych związków przekonwertowano następnie w dimery, aby zwiększyć bioaktywność przecie komórkom rakowym; w ten sposób uzyskano obiecujące wyniki wstępne. Pomiary SPR, które pozwolą zwalidować rezultaty I potwierdzić wiązanie dimerycznych foldamerów z DR5, trwają. Wyniki projektu zademonstrowały wykonalność zastosowania jednopaciorkowych bibliotek hybrydowych foldamerów do wytypowania obiecujących związków I wyprodukowania pojedynczych paciorków o wysokim powinowactwie z DR. To nie tylko nakłoni do inwestowania w badania nad foldamerami jako celami leków, ale może również znaleźć zastosowanie w leczeniu innych chorób, poza nowotworowymi.
