Verso nuovi farmaci anticancro
Le terapie anticancro convenzionali hanno utilizzato il TRAIL, ovvero il legame della proteina - ligando inducente l'apoptosi collegato al fattore di necrosi tumorale - per determinati recettori di morte. Tuttavia, finora queste strategie farmaceutiche non si sono dimostrate in grado di fornire benefici significativi in termini di sopravvivenza. Il progetto 'An integrated peptide and foldamer chemistry approach towards pro-apoptotic trail mimetics (FOLDAPOP), finanziato dall'UE, ha studiato e sviluppato l'impiego di foldameri peptidomimetici per attivare selettivamente la morte cellulare in cellule cancerose. Tali nuovi farmaci a base di peptidi dovrebbero legarsi selettivamente ai recettori di morte (DR4 e DR5) per attivare il percorso TRAIL. Oltre a essere meno immunogenici, apporteranno anche il vantaggio aggiuntivo costituito dalla facilità di produzione e stoccaggio. Gli scienziati hanno sintetizzato vari analoghi di TRAILmim (M1c), per indagare sui requisiti strutturali dei peptidi leganti di DR5, adottando tecniche come la macrociclizzazione e la sintesi di peptidi in fase solida (SPPS). I risultati hanno rivelato l'importanza e la sensibilità dei ponti disolfuro in M1c in relazione al legame di DR5 e alla bioattività desiderata. È stato successivamente preparato un altro analogo di M1C, che mostra promettenti proprietà leganti di DR5 nei test con impiego del metodo della risonanza plasmonica di superficie (SPR). I ricercatori hanno sviluppato un'innovativa metodologia di sintesi in fase solida (SPS) per attaccare selettivamente peptidi leganti di DR5 comprendenti M1c su foldameri elicali multivalenti a catena corta. I risultati hanno evidenziato una buona purezza e resa, con l'aumento di multivalenza che forse contribuisce a una migliore bioattività e specificità per I DR. I componenti di FOLDAPOP hanno selezionato oligomeri ibridi urea/gamma-ammide formanti eliche per costruire librerie di foldameri "on-bead" (su goccia) e sono riusciti a sintetizzare 16 nuovi monomeri. Successivamente sono stati sintetizzati vari modelli di ibridi, eseguendo la validazione del metodo su carbammati di azide di succinimidile e Fmoc-gamma-AA. Tra vari supporti solidi, è stato selezionato il TentaGel (polistirene innestato su poliossietilene) per la costruzione di una libreria OBOC (una goccia un composto). È stato utilizzato il COPAS (analizzatore/ordinatore parametrico di oggetti complessi) per selezionare composti con posizione variabile dei residui di tipo triptofano per il legame al recettore DR5 marcato a fluorescenza. Il metodo di desorbimento/ionizzazione laser assistito da matrice in spettrometria di massa tandem è risultato estremamente sensibile, fornendo informazioni dettagliate su singole gocce contenenti appena 40 picomole del composto. Nove composti inclusi in un elenco ristretto sono stati poi convertiti in dimeri, per aumentare la bioattività contro le cellule cancerose. Tale operazione ha fornito promettenti risultati preliminari. Sono in corso le misurazioni SPR per validare I risultati e confermare il legame di foldameri dimerici con DR5. Gli esiti del progetto hanno dimostrato la fattibilità dell'impiego di librerie on-bead di foldameri ibridi per creare una rosa di composti promettenti e produrre singole gocce con elevata affinità DR. Tale risultato non solo attrarrà investimenti verso la ricerca sui foldameri come bersagli di farmaci, ma potrebbe anche trovare applicazione in altre patologie, oltre al cancro.
