Projektbeschreibung
Entwicklung von In-situ-„Wirkstofffabriken“ zur Abgabe von Biotherapeutika
Nukleinsäurebasierte Therapeutika gewinnen als neue Behandlungsmöglichkeit für bisher unzureichend gedeckte medizinische Bedürfnisse an Relevanz, da sie die Expression von krankheitsauslösenden Proteinen verhindern und Krankheiten so auf der genetischen Ebene bekämpfen können. Sie sind unter anderem dadurch charakterisiert, dass sie in Nanoträgern verkapselt sein müssen, um Stabilität und eine effiziente Aufnahme in den Zellen zu gewährleisten. Ein vielversprechender Nanoträger für die Wirkstoffabgabe sind die sogenannten extrazellulären Vesikel (EV). Als native Nanopartikel zeichnen sie sich durch Immuntoleranz aus und sind zudem in der Lage, biologische Barrieren wie die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Das EU-finanzierte Projekt DELIVER zielt auf die Entwicklung von synthetischen Nanoträgern ab, um hepatische Zellen in vivo herzustellen. Diese Zellen sollen anschließend zur Entwicklung von spezifischen EV-produzierenden „Fabriken“ dienen, über die Biotherapeutika an gegenwärtig nicht erreichbare Organe abgegeben werden können. Langfristiges Ziel des Projektes ist der Aufbau einer Plattform für die In-situ-Herstellung von extrazellulären Vesikeln, die es ermöglichen soll, nahezu jedes biotherapeutische Produkt gezielt abzugeben.
Ziel
Nucleic acid-based medicines have opened a new avenue in drug discovery to target currently undruggable genes and to express therapeutic proteins, unlocking novel therapeutic options for a range of diseases, including neurodegeneration. However, they need to be encapsulated in nanocarriers to ensure their stability and efficient uptake into cells and tissues. Synthetic nanoparticles based on cell-penetrating peptides (CPPs) and, particularly, lipid nanoparticles (LNPs) have recently emerged as potent vectors for hepatic delivery. However, these systems fail to robustly target other organs in a safe manner.
Another promising nanocarrier for advanced drug delivery is extracellular vesicles (EVs) that have the ability to efficiently convey macromolecules into cells. As native nanoparticles, EVs benefit from immune tolerance as well as the ability to cross biological barriers to reach, for example, the brain. We have developed advanced strategies to bioengineer cells to generate EVs loaded with therapeutic RNAs and proteins. However, their production at scale is cumbersome and time consuming.
Here, I propose a platform development using synthetic nanocarriers to transiently engineer hepatic cells in vivo and harness EVs to functionally DELIVER biotherapeutics to currently unreachable, distant organs, focusing on brain. To achieve this, genetic constructs will be developed that allow for transient in situ engineering of cells in vivo and release of cargo (e.g. CRE)- laden EVs, displaying CNS-specific peptides, that can be functionally transported to distant organs, including brain. We will exploit the same strategy using CPP-based nanoformulations, recently developed in my lab, injected locally in brain to secrete EVs loaded with the disease-relevant protein GBA1 as a treatment strategy for Parkinson´s disease.
Long-term this novel project has enormous potential, as any engineered EV could be produced in situ and be used for delivery of virtually any biotherapeutics.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug discovery
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- engineering and technologynanotechnologynano-materials
- medical and health sciencesbasic medicineneurologyparkinson
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
17177 Stockholm
Schweden