Opis projektu
Wytwarzanie leków in situ na potrzeby dostarczania bioterapeutyków
Środki lecznicze oparte na kwasach nukleinowych to nowa odpowiedź na niezaspokojone dotąd potrzeby medyczne. Umożliwiają one walkę z chorobami na poziomie genetycznym, zapobiegając ekspresji białek wywołujących schorzenia. By zapewnić stabilność tych leków i ich efektywne wchłanianie do wnętrza komórek, muszą być one umieszczane w nanonośnikach. Obiecującymi nanonośnikami do wykorzystania w dostarczaniu leków są pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (ang. extracellular vesicle, EV). Te nanocząstki natywne dla organizmu są tolerowane przez układ odpornościowy i są w stanie przenikać przez bariery biologiczne, w tym barierę krew–mózg. Zespół finansowanego ze środków UE projektu DELIVER zamierza opracować syntetyczne nanonośniki, dzięki którym będzie można tymczasowo modyfikować hepatocyty in vivo tak, by wytwarzały konkretne EV na potrzeby dostarczania bioterapeutyków do niedostępnych obecnie narządów. Długoterminowym celem projektu jest utworzenie platformy do modyfikacji EV in situ, która umożliwi dostarczanie praktycznie każdego produktu bioterapeutycznego.
Cel
Nucleic acid-based medicines have opened a new avenue in drug discovery to target currently undruggable genes and to express therapeutic proteins, unlocking novel therapeutic options for a range of diseases, including neurodegeneration. However, they need to be encapsulated in nanocarriers to ensure their stability and efficient uptake into cells and tissues. Synthetic nanoparticles based on cell-penetrating peptides (CPPs) and, particularly, lipid nanoparticles (LNPs) have recently emerged as potent vectors for hepatic delivery. However, these systems fail to robustly target other organs in a safe manner.
Another promising nanocarrier for advanced drug delivery is extracellular vesicles (EVs) that have the ability to efficiently convey macromolecules into cells. As native nanoparticles, EVs benefit from immune tolerance as well as the ability to cross biological barriers to reach, for example, the brain. We have developed advanced strategies to bioengineer cells to generate EVs loaded with therapeutic RNAs and proteins. However, their production at scale is cumbersome and time consuming.
Here, I propose a platform development using synthetic nanocarriers to transiently engineer hepatic cells in vivo and harness EVs to functionally DELIVER biotherapeutics to currently unreachable, distant organs, focusing on brain. To achieve this, genetic constructs will be developed that allow for transient in situ engineering of cells in vivo and release of cargo (e.g. CRE)- laden EVs, displaying CNS-specific peptides, that can be functionally transported to distant organs, including brain. We will exploit the same strategy using CPP-based nanoformulations, recently developed in my lab, injected locally in brain to secrete EVs loaded with the disease-relevant protein GBA1 as a treatment strategy for Parkinson´s disease.
Long-term this novel project has enormous potential, as any engineered EV could be produced in situ and be used for delivery of virtually any biotherapeutics.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug discovery
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- engineering and technologynanotechnologynano-materials
- medical and health sciencesbasic medicineneurologyparkinson
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
17177 Stockholm
Szwecja