Projektbeschreibung
Antikörpervermittelte Komplementaktivierung zur Zerstörung von Bakterien
Antikörpertherapien gegen bakterielle Infektionen finden seit Kurzem große Beachtung. Doch ihre Umsetzung ist bisher noch durch ein mangelndes Verständnis vom antikörperabhängigen Komplementaktivierungsprozess begrenzt. Das EU-finanzierte Projekt ACCENT hat innovative Assays entwickelt, mit denen es möglich sein wird, die Komplementaktivierung gegen Bakterien zu untersuchen. Die Forschenden werden damit antibakteriell wirkende Antikörper mit hohem komplementaktivierenden Potenzial identifizieren, die in der Lage sind, bakterizide Membranangriffskomplex-Poren zu bilden und die Phagozytose zu verstärken. Diese neuen Erkenntnisse über den grundlegenden Mechanismus hinter der Funktion und Struktur dieser Antikörper werden den Weg zur Entwicklung von antikörperbasierten Therapien gegen Bakterien ebnen.
Ziel
Due to antibiotic resistance, there is now great interest in the development of antibody-based therapies against bacterial infections, for instance via antibodies that boost the host immune system. In order to kill bacteria, antibodies should trigger activation of the complement cascade, which forms bactericidal Membrane Attack Complex (MAC) pores and strongly enhances phagocytosis. Although the power of complement could be exploited for antibody therapies, such developments are hampered by our limited insights into the mechanisms underlying antibody-dependent complement activation on bacteria. My team has developed unique assays to study complement activation on bacteria. In this proposal, we will combine our function-driven approaches with novel B cell sequencing methods to identify anti-bacterial antibodies with strong complement-activating potential. We will develop novel approaches to identify the variable (VH:VL) sequences of human antibodies that recognize whole bacterial cells. After FACS sorting of memory B cells or yeast Fab display, we will use multi-well functional assays to select monoclonal antibodies driving potent complement activation and subsequent killing of E. coli (via neutrophils or MAC). Thanks to our unique tools and unprecedented insights, we are in an unique position to decipher basic mechanisms by which antibodies induce bacterial killing via neutrophils or MAC. We will combine live-cell imaging and structural approaches to determine how bactericidal antibodies assemble lethal MAC pores in the bacterial cell envelope. Finally, we will explore the design of potent antibody combinations and study the mechanisms by which antibodies steer different effector functions, both in the context of clinical and non-pathogenic E. coli strains. Altogether, this grant will lead to fundamental knowledge about the functioning of the immune system and provide a biological basis for the development of antibody-based therapies against bacteria.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-COG
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Niederlande