Descripción del proyecto
La función de las fuerzas mecánicas en la actividad de las proteínas
La detección y transducción de fuerzas mecánicas forman parte de numerosos procesos biológicos, por ejemplo la división, migración y desarrollo de células. Las proteínas forman parte integral de estos procesos y experimentan cambios conformacionales en respuesta a tales fuerzas. El objetivo del proyecto ProForce, financiado con fondos europeos, es desarrollar un método para medir el impacto de las fuerzas mecánicas sobre las proteínas individuales. Los investigadores se centrarán en las proteínas que se activan a causa de estímulos de fuerza, como el factor hemostático de von Willebrand, la cinasa de adhesión focal, que participa en la migración celular y la metástasis, y los receptores acoplados a la proteína G. Los resultados permitirán obtener información importante sobre la capacidad de las fuerzas mecánicas de regular la actividad de las proteínas y podrían desvelar nuevas dianas terapéuticas.
Objetivo
Mechanical forces play critical roles in the regulation of biological functions, including development, motility, and haemostasis. Aberrant mechano-regulation is implicated in human pathologies, including cancer and infarction. Proteins sense forces by undergoing conformational changes under external loads that trigger downstream signaling. Despite its importance, mechanical regulation at the single-protein level remains poorly understood, in part due to a lack of suitable techniques to probe the physiological highly relevant low force (~1 pN) range. ProForce aims to understand mechano-regulation at the single-molecule level in this previously inaccessible regime and to develop approaches to directly interfere with and correct aberrant force responses. We propose to advance massively-parallel magnetic tweezers as the ideal tool for single-protein force measurements, as they can resolve very small forces (<0.1 pN), perform stable and highly-multiplexed measurements over long times, and can readily be combined with fluorescence detection to provide an orthogonal read out. We aim to address three sets of biological systems that are regulated by low forces and are potential targets for drugs that alter their force response: 1) The blood protein von Willebrand factor (VWF) that is activated by shear flow and critically involved in haemostasis. Reduced VWF activity leads to bleeding disorders, while gain-of-function mutations increase the risk of myocardial infarction. 2) Focal adhesion kinase is a force-activated kinase involved in intracellular signal transduction pathways important in cell proliferation, migration, and metastasis. 3) Adhesion G-protein coupled receptors are a subset of the GPCR-family, activated by mechanical stimuli and involved in development, immunity, neuronal function, and tumorigenesis. The aim of ProForce is to understand mechano-regulation at the single-protein level and to establish force response as a potential drug target.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
3584 CS Utrecht
Países Bajos