Description du projet
Le rôle des forces mécaniques dans l’activité des protéines
De nombreux processus biologiques, dont la division cellulaire, la migration cellulaire et le développement, impliquent la détection et la transduction de forces mécaniques. Les protéines font partie intégrante de ces processus et subissent des changements de conformation en réponse à ces forces. Le projet ProForce, financé par l’UE, vise à mettre au point une méthode permettant de mesurer l’impact des forces mécaniques sur des protéines uniques. Les chercheurs se concentreront sur les protéines connues pour être activées par des stimuli de force, comme le facteur von Willebrand hémostatique, la kinase d’adhésion focale, impliquée dans la migration cellulaire et les métastases, et les récepteurs couplés aux protéines G. Les résultats obtenus fourniront des informations importantes sur la capacité des forces mécaniques à réguler l’activité des protéines et pourraient mettre en évidence de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique.
Objectif
Mechanical forces play critical roles in the regulation of biological functions, including development, motility, and haemostasis. Aberrant mechano-regulation is implicated in human pathologies, including cancer and infarction. Proteins sense forces by undergoing conformational changes under external loads that trigger downstream signaling. Despite its importance, mechanical regulation at the single-protein level remains poorly understood, in part due to a lack of suitable techniques to probe the physiological highly relevant low force (~1 pN) range. ProForce aims to understand mechano-regulation at the single-molecule level in this previously inaccessible regime and to develop approaches to directly interfere with and correct aberrant force responses. We propose to advance massively-parallel magnetic tweezers as the ideal tool for single-protein force measurements, as they can resolve very small forces (<0.1 pN), perform stable and highly-multiplexed measurements over long times, and can readily be combined with fluorescence detection to provide an orthogonal read out. We aim to address three sets of biological systems that are regulated by low forces and are potential targets for drugs that alter their force response: 1) The blood protein von Willebrand factor (VWF) that is activated by shear flow and critically involved in haemostasis. Reduced VWF activity leads to bleeding disorders, while gain-of-function mutations increase the risk of myocardial infarction. 2) Focal adhesion kinase is a force-activated kinase involved in intracellular signal transduction pathways important in cell proliferation, migration, and metastasis. 3) Adhesion G-protein coupled receptors are a subset of the GPCR-family, activated by mechanical stimuli and involved in development, immunity, neuronal function, and tumorigenesis. The aim of ProForce is to understand mechano-regulation at the single-protein level and to establish force response as a potential drug target.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2020-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
3584 CS Utrecht
Pays-Bas