Descrizione del progetto
Il ruolo delle forze meccaniche nell’attività delle proteine
Molti processi biologici, tra cui la divisione e la migrazione cellulare e lo sviluppo, coinvolgono il rilevamento e la trasduzione di forze meccaniche. Le proteine sono parte integrante di questi processi, in quanto subiscono cambiamenti conformazionali in risposta a tali forze. Il progetto ProForce, finanziato dall’UE, intende sviluppare un metodo per misurare l’impatto delle forze meccaniche sulle singole proteine. I ricercatori si concentreranno sulle proteine note per essere attivate da stimoli di forza, come il fattore emostatico von Willebrand, la chinasi di adesione focale, implicata nella migrazione cellulare e nelle metastasi, e i recettori accoppiati alla proteina G. I risultati forniranno una panoramica significativa della capacità delle forze meccaniche di regolare l’attività delle proteine e potrebbero contribuire a individuare nuovi obiettivi per l’intervento terapeutico.
Obiettivo
Mechanical forces play critical roles in the regulation of biological functions, including development, motility, and haemostasis. Aberrant mechano-regulation is implicated in human pathologies, including cancer and infarction. Proteins sense forces by undergoing conformational changes under external loads that trigger downstream signaling. Despite its importance, mechanical regulation at the single-protein level remains poorly understood, in part due to a lack of suitable techniques to probe the physiological highly relevant low force (~1 pN) range. ProForce aims to understand mechano-regulation at the single-molecule level in this previously inaccessible regime and to develop approaches to directly interfere with and correct aberrant force responses. We propose to advance massively-parallel magnetic tweezers as the ideal tool for single-protein force measurements, as they can resolve very small forces (<0.1 pN), perform stable and highly-multiplexed measurements over long times, and can readily be combined with fluorescence detection to provide an orthogonal read out. We aim to address three sets of biological systems that are regulated by low forces and are potential targets for drugs that alter their force response: 1) The blood protein von Willebrand factor (VWF) that is activated by shear flow and critically involved in haemostasis. Reduced VWF activity leads to bleeding disorders, while gain-of-function mutations increase the risk of myocardial infarction. 2) Focal adhesion kinase is a force-activated kinase involved in intracellular signal transduction pathways important in cell proliferation, migration, and metastasis. 3) Adhesion G-protein coupled receptors are a subset of the GPCR-family, activated by mechanical stimuli and involved in development, immunity, neuronal function, and tumorigenesis. The aim of ProForce is to understand mechano-regulation at the single-protein level and to establish force response as a potential drug target.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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3584 CS Utrecht
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