Descripción del proyecto
La lipidación de anticuerpos constituye un nuevo método para dirigirse a las proteínas intracelulares
La familia de proteínas Ras GTPasas es responsable del crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células, y las mutaciones de Ras suelen asociarse con una multiplicación celular descontrolada en el cáncer. Los anticuerpos intracelulares específicos de proteínas Ras oncogénicas constituyen un prometedor tratamiento oncológico. El proyecto Lipobodies, financiado por las Acciones Marie Skłodowska-Curie, se propone desarrollar una síntesis multicomponente del andamiaje lipídico para la lipidación selectiva con el sitio de los fragmentos de anticuerpos anti-Ras. Los anticuerpos lipídicos desarrollados, o lipocuerpos, tendrán las mismas propiedades que los conjugados de lípidos y fármacos, con una eficiencia de señalización intracelular tumoral o linfática mejorada y una menor toxicidad. El proyecto también se propone desarrollar lipocuerpos anfifílicos para la absorción celular con capacidad de evitar la degradación lisosómica.
Objetivo
The RAS family of GTPases is associated with important signalling events responsible for cell growth, proliferation and survival. Mutated RAS are, nevertheless, associated with uncontrolled cell proliferation in 30% of human cancers. Intracellular antibodies targeting oncogenic RAS proteins constitute promising anticancer therapeutics. Nevertheless, their intrinsic cytosolic instability as well as the lack of methods enabling their proper cellular uptake and localization highly limit their use and further development. This proposal describes the multicomponent synthesis of lipidic scaffolds (lipo-TAGs) for the permanent or temporal site-selective lipidation of anti-RAS antibody fragments. Lipidic antibodies (lipobodies) are novel constructs that could share the properties of any lipid-drug conjugate which includes oral bioavailability, enhanced lymphatic/tumour targeting and reduced toxicity. This project also aims to build amphiphilic lipobodies with the ability to experiment cellular uptake and endosomal escape, thus avoiding lysosomal degradation, and eventually experimenting cytosolic processing to generate the active antibody fragment. These unique features will be relevant not only at targeting RAS but any other intracellular protein or protein-protein interaction targets.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
CB2 1TN Cambridge
Reino Unido