Descrizione del progetto
La lipidazione degli anticorpi quale nuovo approccio per bersagliare le proteine intracellulari
La famiglia RAS di proteine GTPasi è responsabile della crescita, della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule e le mutazioni al suo interno sono spesso associate alla moltiplicazione incontrollata delle cellule che si verifica con il cancro. Gli anticorpi intracellulari che bersagliano le proteine RAS oncogene costituiscono una promettente terapia antitumorale. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto Lipobodies si propone di sviluppare una tecnica di sintesi multi-componente di substrati lipidici per una lipidazione sito-selettiva dei frammenti di anticorpi anti-RAS. Gli anticorpi lipidici sviluppati, noti anche come lipoanticorpi, saranno dotati delle stesse proprietà dei farmaci lipidici coniugati, ma offriranno una maggiore efficienza di bersagliamento intracellulare linfatico o tumorale e presenteranno una tossicità inferiore. Il progetto si prefigge inoltre di costruire lipoanticorpi anfifilici per l’assorbimento cellulare in grado di evitare la degradazione lisosomiale.
Obiettivo
The RAS family of GTPases is associated with important signalling events responsible for cell growth, proliferation and survival. Mutated RAS are, nevertheless, associated with uncontrolled cell proliferation in 30% of human cancers. Intracellular antibodies targeting oncogenic RAS proteins constitute promising anticancer therapeutics. Nevertheless, their intrinsic cytosolic instability as well as the lack of methods enabling their proper cellular uptake and localization highly limit their use and further development. This proposal describes the multicomponent synthesis of lipidic scaffolds (lipo-TAGs) for the permanent or temporal site-selective lipidation of anti-RAS antibody fragments. Lipidic antibodies (lipobodies) are novel constructs that could share the properties of any lipid-drug conjugate which includes oral bioavailability, enhanced lymphatic/tumour targeting and reduced toxicity. This project also aims to build amphiphilic lipobodies with the ability to experiment cellular uptake and endosomal escape, thus avoiding lysosomal degradation, and eventually experimenting cytosolic processing to generate the active antibody fragment. These unique features will be relevant not only at targeting RAS but any other intracellular protein or protein-protein interaction targets.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
CB2 1TN Cambridge
Regno Unito