Opis projektu
Lipidacja przeciwciał stanowi nową metodę obierania za cel białek wewnątrzkomórkowych
Białka GTP-az z rodziny RAS odpowiadają za rozwój, proliferację i przetrwanie komórek, zaś mutacje RAS często wiążą się z niekontrolowanym namnażaniem się komórek w przypadku nowotworu. Przeciwciała wewnątrzkomórkowe ukierunkowane na onkogenne białka RAS są obiecującymi lekami przeciwnowotworowymi. Twórcy projektu Lipobodies, finansowanego z programu Działania „Maria Skłodowska-Curie”, zamierzają opracować wieloelementową syntezę rusztowań lipidowych na potrzeby lipidacji fragmentów przeciwciał anty-RAS w wybranym miejscu. Uzyskane w ten sposób przeciwciała lipidowe, zwane też lipociałami, będą mieć właściwości koniugatów lipid-lek oraz wyższą skuteczność w zakresie wewnątrzkomórkowego oddziaływania na naczynia limfatyczne lub nowotwór, a ich toksyczność będzie niższa. Badacze chcą również stworzyć amfifilowe lipociała na potrzeby wychwytu komórkowego, mające zdolność do unikania degradacji lizosomalnej.
Cel
The RAS family of GTPases is associated with important signalling events responsible for cell growth, proliferation and survival. Mutated RAS are, nevertheless, associated with uncontrolled cell proliferation in 30% of human cancers. Intracellular antibodies targeting oncogenic RAS proteins constitute promising anticancer therapeutics. Nevertheless, their intrinsic cytosolic instability as well as the lack of methods enabling their proper cellular uptake and localization highly limit their use and further development. This proposal describes the multicomponent synthesis of lipidic scaffolds (lipo-TAGs) for the permanent or temporal site-selective lipidation of anti-RAS antibody fragments. Lipidic antibodies (lipobodies) are novel constructs that could share the properties of any lipid-drug conjugate which includes oral bioavailability, enhanced lymphatic/tumour targeting and reduced toxicity. This project also aims to build amphiphilic lipobodies with the ability to experiment cellular uptake and endosomal escape, thus avoiding lysosomal degradation, and eventually experimenting cytosolic processing to generate the active antibody fragment. These unique features will be relevant not only at targeting RAS but any other intracellular protein or protein-protein interaction targets.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
CB2 1TN Cambridge
Zjednoczone Królestwo