Descrizione del progetto
Meccanismi molecolari alla base della resistenza all’artemisinina nella malaria
Durante le fasi di sviluppo nel sangue del protozoo Plasmodium falciparum, responsabile della malaria, il parassita internalizza gran parte del citosol della cellula ospite attraverso un processo endocitico e lo digerisce nel vacuolo alimentare. Studi recenti hanno rivelato una connessione fondamentale tra tale processo di endocitosi e la resistenza del parassita al farmaco di prima linea artemisinina e hanno identificato una serie di proteine coinvolte nell’endocitosi, tra cui Kelch13, il marcatore molecolare della resistenza all’artemisinina. Il progetto MALART, finanziato dall’UE, si propone di fare chiarezza sui meccanismi molecolari dell’endocitosi, indagare in particolare il ruolo della proteina Kelch13 in questo processo e comprendere i meccanismi di compensazione usati dal parassita durante lo sviluppo della resistenza.
Obiettivo
Blood stages of the protozoan parasite Plasmodium falciparum are responsible for malaria, a disease that kills more than 400'000 people annually. During its development in red blood cells the parasite internalises a large part of the host cell cytosol (hemoglobin) in an endocytic process and digests it in its food vacuole. We recently identified a critical connection of this hemoglobin endocytosis with resistance of the parasite to the current frontline drug Artemisinin, revealing the mechanism of resistance. Artemisinin is activated by hemoglobin degradation products and we found that Artemisinin resistant parasite endocytose less. Using a toolbox of recently established approaches to carry out functional studies in malaria parasites, we identified an entire series of proteins involved in endocytosis that are involved in resistance to Artemisinin. This included Kelch13, the molecular marker of Artemisinin resistance in field samples. This provides us with a unique opportunity (i) to elucidate how these molecules orchestrate endocytosis, a prominent essential process in these parasites that so far is not understood on a molecular level, (ii) to specifically understand the role of Kelch13 in this process and in resistance, and (iii) to elucidate the reason for the fitness cost that is associated with Artemisinin resistance and the compensatory mechanisms the parasite uses to mitigate them. We expect this research program to not only elucidate so far elusive key aspects of the cell biology of this important parasite, but also to identify critical constraints of Artemisinin resistant parasites and possible ways to circumvent ART resistance.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
20359 Hamburg
Germania