Opis projektu
Mechanizmy cząsteczkowe leżące u podstaw oporności zarodźca sierpowatego na artemizyninę
Podczas rozwoju we krwi zarodziec sierpowaty, pierwotniak wywołujący malarię, pobiera dużą część cytozolu z komórek gospodarza w procesie endocytozy i trawi go w wakuoli pokarmowej. Ostatnie badania ujawniły ważne powiązanie pomiędzy tym procesem endocytozy a opornością pasożyta na artemizyninę, lek pierwszego rzutu, i zidentyfikowały szereg białek zaangażowanych w endocytozę, w tym białko Kelch13, które jest molekularnym markerem oporności na artemizyninę. Zespół finansowanego przez UE projektu MALART chce wyjaśnić cząsteczkowe mechanizmy endocytozy, skupiając się w szczególności na roli Kelch13 w tym procesie, i opisać mechanizmy kompensacyjne biorące udział w rozwoju oporności zarodźca sierpowatego.
Cel
Blood stages of the protozoan parasite Plasmodium falciparum are responsible for malaria, a disease that kills more than 400'000 people annually. During its development in red blood cells the parasite internalises a large part of the host cell cytosol (hemoglobin) in an endocytic process and digests it in its food vacuole. We recently identified a critical connection of this hemoglobin endocytosis with resistance of the parasite to the current frontline drug Artemisinin, revealing the mechanism of resistance. Artemisinin is activated by hemoglobin degradation products and we found that Artemisinin resistant parasite endocytose less. Using a toolbox of recently established approaches to carry out functional studies in malaria parasites, we identified an entire series of proteins involved in endocytosis that are involved in resistance to Artemisinin. This included Kelch13, the molecular marker of Artemisinin resistance in field samples. This provides us with a unique opportunity (i) to elucidate how these molecules orchestrate endocytosis, a prominent essential process in these parasites that so far is not understood on a molecular level, (ii) to specifically understand the role of Kelch13 in this process and in resistance, and (iii) to elucidate the reason for the fitness cost that is associated with Artemisinin resistance and the compensatory mechanisms the parasite uses to mitigate them. We expect this research program to not only elucidate so far elusive key aspects of the cell biology of this important parasite, but also to identify critical constraints of Artemisinin resistant parasites and possible ways to circumvent ART resistance.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
20359 Hamburg
Niemcy