Descrizione del progetto
Riprogrammare l’identità cellulare del sistema nervoso e rimodellare i circuiti cerebrali compromessi
La riprogrammazione dell’identità cellulare nel sistema nervoso offre la prospettiva di rimodellare circuiti cerebrali compromessi. Studi recenti hanno dimostrato in vivo la conversione delle cellule gliali del cervello in neuroni. Tuttavia, non è chiaro come i neuroni convertiti possano integrarsi nei circuiti preesistenti e se possano prendere parte all’elaborazione corticale delle informazioni nonché ripristinare i circuiti corticali disfunzionali. Il progetto aveva già scoperto una combinazione di fattori di riprogrammazione per l’induzione degli interneuroni fast-spiking che esprimono parvalbumina, i quali risultano vulnerabili nei disturbi neuropsichiatrici e neurologici. Il progetto IMAGINE, finanziato dall’UE, intende visualizzare in tempo reale la conversione delle cellule gliali in interneuroni indotti attraverso l’imaging in vivo. Lo studio verificherà la capacità degli interneuroni indotti di ripristinare l’equilibrio tra eccitazione e inibizione in un modello murino di disfunzione interneuronale endogena.
Obiettivo
Direct lineage reprogramming of cell identity in the nervous system offers the prospect of remodelling diseased brain circuits. Recent years have provided evidence for the possibility of converting brain glia into neurons in vivo. Yet, the process by which glial cells give up their original identity and adopt a neuronal fate remains by large enigmatic. Moreover, it is unclear how neurons induced from glia may integrate into the pre-existing circuits of non-neurogenic brain regions such as the cerebral cortex. Finally, can they participate in cortical information processing and even restore dysfunctional cortical circuits?
We have discovered a specific cocktail of reprogramming factors that gives rise to induced neurons with hallmark features of fast-spiking, parvalbumin-expressing interneurons, a neuronal subtype that is highly vulnerable in neuropsychiatric and neurological disorders. Here, we aim at visualising the conversion of glia into these induced interneurons in real time by in vivo imaging. This will not only unambiguously demonstrate the genuineness of the identity switch, but also unveil cellular intermediates along the reprogramming process. By measuring single cell gene expression during conversion, we will be able to relate intermediate states to their molecular underpinnings. Moreover, in vivo imaging will allow us to follow structural remodelling of dendrites as induced interneurons integrate into pre-existing cortical circuitry. By using in vivo calcium imaging in primary visual cortex, we will examine whether induced interneurons become recruited into sensory information processing circuits. Finally, we will scrutinise induced interneurons for their ability to rescue excitation-to-inhibition balance in a mouse model of endogenous interneuron dysfunction. IMAGINE will thus break new ground towards unveiling the full potential of engineered neurogenesis for brain repair.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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