Description du projet
Exploration du mécanisme d’agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives
Les cellules effectuent la plupart des processus biochimiques dans des organites liés ou sans membrane. Des preuves récentes laissent penser que la séparation de phase liquide-liquide (SPLL) est le mécanisme clé qui pousse les protéines à former des organites sans membrane. Le projet InMIND, financé par l’UE, cherche à comprendre comment la SPLL est impliquée dans les troubles neurodégénératifs, où des protéines intrinsèquement désordonnées forment des agrégats insolubles et provoquent un dysfonctionnement neuronal et la mort. Le projet dévoilera les déterminants moléculaires de la SPLL et criblera des composés à petites molécules qui interdisent la formation de condensats biomoléculaires, ouvrant ainsi la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes dans les troubles neurodégénératifs.
Objectif
With population ageing and the lack of effective treatments, neurodegenerative diseases (NDs) are expected to pose an increasingly severe challenge to healthcare systems worldwide. A hallmark of NDs is the presence of insoluble aggregates of intrinsically disordered proteins (IDPs) and proteins with disordered regions in neuronal cells. Growing evidence suggests that these disease-associated proteins condense into liquid-like droplets through liquid-liquid phase separation (LLPS). Dysregulation of this process results in the maturation of the liquid-like droplet into a dynamically arrested state, promoting the formation of putatively neurotoxic oligomers and amyloid fibrils.
In this project, I will first develop a molecular model that accurately predicts LLPS of IDPs from amino acid sequence and solution conditions. Second, through large-scale simulations of IDPs, I will elucidate the influence of mutations and post-translational modifications on the material properties of protein condensates. Third, I will employ the model to identify small molecules that preferentially partition into the protein-dense phase and enhance the dynamics of the protein network of the condensate. My findings will shed light on the molecular determinants of LLPS and contribute to explore an innovative therapeutic strategy for NDs, wherein small-molecule compounds prevent aberrant liquid-to-hydrogel-like transitions of biomolecular condensates. The project will enable me to apply my expertise in physical chemistry to therapeutically-relevant biological systems, acquire new competencies in chemoinformatics and project management, and establish myself as a high-quality researcher in the field of biomolecular condensates. The group of Prof. Kresten Lindorff-Larsen in the SBiN-Lab section at the University of Copenhagen will provide an excellent environment with world-leading experts in integrative structural biology and biophysics.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
Appel à propositions
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1165 Kobenhavn
Danemark