Descrizione del progetto
Vivere o morire: la decisione del recettore Fas
L’interazione tra il recettore Fas e il ligando Fas è nota per il ruolo centrale che svolge nella regolazione della morte cellulare. Il sistema immunitario si avvale di questo meccanismo per uccidere le cellule infettate dai virus o quelle maligne. Tuttavia, la segnalazione a valle di Fas può anche esercitare un effetto anti-apoptotico, promuovendo la sopravvivenza della cellula. Il progetto Fas_Life-Death, finanziato dall’UE, indaga questa duplice possibilità concentrando l’attenzione sull’esito dell’interazione del recettore Fas con il ligando Fas legato alla membrana o scisso da quest’ultima. Il significato biologico e farmaceutico dei risultati della verifica di tale ipotesi è grande, dal momento che l’interruzione dell’interazione tra il recettore Fas e il ligando Fas costituisce un approccio immunoterapico contro il cancro.
Obiettivo
Membrane receptors control fundamental physiological processes in cells, and are major targets of medical drugs. The goal of this project is to investigate the nanoscale motion of the membrane receptor Fas and its functional role in maintaining immune surveillance. Fas is ubiquitously expressed in human body and has significant roles in disease progressions. A type I single pass transmembrane protein, Fas is known for its ‘dual character’ in triggering signaling pathways leading to both cell survival and cell death. In the presence of its ligand, the receptor undergoes higher-order clustering to form a death-inducing signaling complex (DISC) in the intracellular region. Immune cells use Fas-mediated DISC formation as a mechanism to ‘kill’ virus infected or malignant cells. The Fas ligand, which is a type II transmembrane protein, can be cleaved which results in its soluble variant. Unlike the membrane anchored Fas ligand, the cleaved variant is known to induce an alternative motility inducing signaling complex (MISC) in Fas receptor that results in cell migration. Although the functions of the Fas receptor (and the notion of duality) are well established, how it selects for non-apoptotic or apoptotic pathways is an open question.
It has been postulated that the membrane bound and cleaved variants of the Fas ligand induce different structural orientation and conformations in the intracellular domains of the receptors to control DISC/MISC formation. However, due to the immediate higher order aggregations upon ligand-binding and the presence of other modulating proteins during in-vivo experiments, it has been a great challenge to test this hypothesis. This project will investigate the biophysical mechanism behind the duality in full-length Fas receptors by exploiting single-molecule Förster resonance energy transfer (smFRET) and membrane nanodisc platform. Mechanistic understanding of Fas transmembrane signaling has both scientific and pharmaceutical significance.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Francia