Description du projet
Étude complète de l’activité spécifique des lymphocytes T pendant la progression métastatique du cancer du sein
Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes. L’amélioration de la réponse du cancer du sein métastatique à l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle exige une meilleure compréhension de ce paysage immunitaire particulier. Les cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT) sont des cellules T spécialisées qui reconnaissent les antigènes lipidiques. Le potentiel antitumoral des iNKT n’a pas fait l’objet d’études suffisamment approfondies, car ces cellules sont peu présentes chez les patients cancéreux. Le projet BreaKer, financé par l’UE, part de l’hypothèse que la présence limitée et l’activation inhibée des cellules iNKT découlent de mécanismes immunosuppresseurs induits par le cancer. L’objectif du projet est de mener une étude complète de l’immunophénotype et des mécanismes d’activation des cellules iNKT chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ainsi que chez les femmes en bonne santé afin de développer des immunothérapies combinatoires innovantes pour le cancer du sein métastatique.
Objectif
Breast cancer is the second cause of cancer-related death in women. Although cancer immunotherapy emerged as a successful therapy for many cancer types, the response of metastatic breast cancer patients to immune checkpoint blockade remains disappointing, urging for a better understanding of the breast cancer immune landscape. iNKT cells are lipid-specific T cells that bridge innate and adaptive immunity and exert a plethora of immune functions depending on tissue distribution. Despite their known antitumor potential, they have been largely overlooked in the cancer field for their content paucity in cancer patients. I hypothesize that their scarce abundance and poor activation status is caused by cancer-induced immunosuppressive mechanisms. Indeed, I observed that circulating and metastasis-infiltrating iNKT cells are functionally impaired in the K14cre;Cdh1F/F;Trp53F/F(KEP)-based mouse model of de novo breast cancer metastases. With a translational approach, I will provide an unprecedented comprehensive dataset comparing iNKT cell immunophenotype in metastatic breast cancer patients and healthy controls. Next, I will generate human iNKT cell lines to perform in vitro mechanistic studies aimed at assessing how cancer-associated inflammation can modulate iNKT cell antitumor activity. Moreover, the innovative use of iNKT cell deficient Jα18-/- mice coupled to the KEP-based model of breast cancer metastases, will offer a clear picture of the role of iNKT cells and their cancer-associated cellular networks during the metastatic cascade. Finally, I will in vivo deplete immunosuppressive cells to unleash iNKT cell antitumor activity. My solid knowledge of iNKT cell biology combined with the expertise in breast cancer-associated inflammation of the hosting lab and the cutting-edge clinical research of the institute will uniquely generate fundamental knowledge with high applicative potential for the design of novel combinatorial immunotherapies for metastatic breast cancer.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- engineering and technologyelectrical engineering, electronic engineering, information engineeringinformation engineeringtelecommunicationstelecommunications networksmobile network
- medical and health sciencesclinical medicineoncologybreast cancer
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1066 CX Amsterdam
Pays-Bas