Descrizione del progetto
Spunti sui meccanismi di mantenimento della tensione della membrana cellulare
La membrana cellulare occupa un ruolo centrale nel mantenimento dell’omeostasi cellulare poiché controlla il trasferimento molecolare e la tensione della membrana. Sempre più prove dimostrano l’importante ruolo della via bersaglio della rapamicina 2 (TORC2), mentre l’inibitore della palmitoil carnitina (PalmC) sembra avere un impatto reversibile sulla tensione di membrana. Gli scienziati del progetto MEMTOR, finanziato dall’UE, cercheranno di capire come agisce la PalmC e di identificare il trasportatore responsabile del suo assorbimento. Usando diversi approcci metodologici, gli scienziati sveleranno le proteine principali coinvolte nel processo e forniranno importanti spunti sul potenziale terapeutico della PalmC.
Obiettivo
Maintenance of membrane tension at the plasma membrane (PM) is an important yet understudied aspect of cellular homeostasis. Dysregulated membrane tension homeostasis has roles in cancer, neurodegeneration, and metabolic syndrome but its study has been limited by a lack of tools to measure and manipulate it. The Target of Rapamycin Complex 2 (TORC2), an important signaling hub regulating cell growth, has an unexpected role in maintaining PM tension homeostasis. A screen for TORC2-specific inhibitors identified the lipophilic molecule palmitoylcarnitine (PalmC) which induces a reversible loss in PM tension. It is currently unknown how PalmC is able to induce this tension loss, but understanding both its mode-of-action and how cells are able to recover from its effects are important for its development as a potential membrane-targeting drug. In this proposal, we aim to reveal key proteins involved in the effects of PalmC (Aim 1). We expect that a specific plasma membrane-localized transporter will mediate its uptake. Both by identifying this protein and solving its structure in a native-like lipidic environment and/or in complex with PalmC, we hope to reveal new insights into how PalmC might be tailored for therapeutic potential. We will also investigate the recovery process post-PalmC treatment, starting from the observation that the TORC2-activating protein Slm1 co-localizes with TORC2 and forms very large clusters at sites of PalmC-induced membrane invaginations (Aim 2). Previous observations of TORC1 regulation suggest that clustering is correlated with the formation of ordered polymers. To investigate whether this is a conserved mechanism of regulation, we will attempt to isolate a Slm1-TORC2 superstructure and determine its structure using cryoEM with the expectation that structural details about the interactions between these proteins within the superstructure will reveal mechanistic insights into the regulation of TORC2, as well as membrane tension.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF -Coordinatore
1211 Geneve
Svizzera