Descripción del proyecto
Nuevos conectores funcionalizados para la proteólisis dirigida
Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés) son moléculas pequeñas que inducen la degradación de una proteína diana, lo que permite diseñar sondas químicas y fármacos innovadores para proteínas antes inaccesibles. Las PROTAC son moléculas heterobifuncionales que contienen ligandos de unión a una ligasa a una ubicuitina E3 y a una proteína de interés, acopladas por un conector. La formación de un complejo ternario de proteína diana, PROTAC y ligasa E3 da lugar a la ubicuitinación de la proteína diana seguida de degradación en el proteasoma. El proyecto PREDICT, financiado con fondos europeos, tiene por objeto identificar y probar nuevos motivos de conectores funcionales que ajustan las interacciones dentro del complejo ternario. Su equipo estudiará sistemáticamente los efectos de los nuevos conectores PROTAC, que se emplearán como base para diseñar nuevos conectores funcionalizados.
Objetivo
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so far “undruggable” proteins. PROTACs are heterobifunctional molecules consisting of binding ligands to an E3 ubiquitin ligase and a protein of interest, covalently connected by a linker. Formation of a ternary complex of target protein, PROTAC and E3 ligase allows ubiquitination of the target protein, leading to its subsequent degradation by the proteasome. Due to the complexity of this ternary system, rational PROTAC design is highly challenging and novel PROTACs are to date commonly derived from trial-and-error approaches, typically using simple linkers to connect the two binding ligands. The potential to significantly stabilize and in doing so bias productive ternary complex formation, through design of functional linkers has not been exploited so far. My goal for this project is to identify and explore novel functional linker motifs which will enhance interactions within the ternary complex, such as PROTAC-ligase, PROTAC-target as well as cross-interactions between the E3 ligase and the target protein. The effects of halogen bonding, metal coordination and restricted conformational flexibility of the PROTAC linker on ternary complex formation and PROTAC degradation activity and efficiency will be systematically studied, benchmarked against related PROTAC degraders with non-functionalized linkers and taken as the basis to derive valuable structure-activity relationships. My long-term vision is to capitalize on this Fellowship to enhance my career by developing a rational-design strategy for novel PROTAC degraders capitalizing on functionalized linkers to efficiently degrade proteins so far considered to be “undruggable”.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
- ciencias naturales ciencias químicas química inorgánica halógenos
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMA PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) H2020-MSCA-IF-2020
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
DD1 4HN Dundee
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.