Description du projet
De nouveaux lieurs fonctionnalisés pour la protéolyse ciblée
Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) sont de petites molécules qui induisent la dégradation d’une protéine cible, ce qui permet de concevoir des sondes chimiques et des agents thérapeutiques pour des protéines jusqu’alors inaccessibles. Les PROTAC sont des molécules hétérobifonctionnelles contenant des ligands de liaison à une ubiquitine ligase E3 et à une protéine d’intérêt, reliés par un lieur. La formation d’un complexe ternaire composé de la protéine cible, du PROTAC et de la ligase E3 entraîne l’ubiquitination de la protéine cible, suivie de sa dégradation dans le protéasome. L’objectif du projet PREDICT, financé par l’UE, est d’identifier et de tester de nouveaux motifs de liaison fonctionnels qui permettront de régler les interactions au sein du complexe ternaire. Les effets des nouveaux lieurs PROTAC seront systématiquement étudiés et serviront de base à la conception de nouveaux lieurs fonctionnalisés.
Objectif
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so far “undruggable” proteins. PROTACs are heterobifunctional molecules consisting of binding ligands to an E3 ubiquitin ligase and a protein of interest, covalently connected by a linker. Formation of a ternary complex of target protein, PROTAC and E3 ligase allows ubiquitination of the target protein, leading to its subsequent degradation by the proteasome. Due to the complexity of this ternary system, rational PROTAC design is highly challenging and novel PROTACs are to date commonly derived from trial-and-error approaches, typically using simple linkers to connect the two binding ligands. The potential to significantly stabilize and in doing so bias productive ternary complex formation, through design of functional linkers has not been exploited so far. My goal for this project is to identify and explore novel functional linker motifs which will enhance interactions within the ternary complex, such as PROTAC-ligase, PROTAC-target as well as cross-interactions between the E3 ligase and the target protein. The effects of halogen bonding, metal coordination and restricted conformational flexibility of the PROTAC linker on ternary complex formation and PROTAC degradation activity and efficiency will be systematically studied, benchmarked against related PROTAC degraders with non-functionalized linkers and taken as the basis to derive valuable structure-activity relationships. My long-term vision is to capitalize on this Fellowship to enhance my career by developing a rational-design strategy for novel PROTAC degraders capitalizing on functionalized linkers to efficiently degrade proteins so far considered to be “undruggable”.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
DD1 4HN Dundee
Royaume-Uni