Projektbeschreibung
Entwicklung funktionalisierter Linker für gezielte Proteolyse
PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) sind auf die Proteolyse abzielende duale kleine Moleküle, mit denen Zellen gezielt Proteine abbauen. Nun sollen sie zur biotechnologischen Erzeugung von chemischen Sonden und Wirkstoffen gegen bislang therapeutisch nicht angreifbare Proteine zum Einsatz kommen. Bei den hetero-bifunktionellen Molekülen bindet ein Bindungsarm an die E3-Ubiquitin-Ligase und der andere Arm an das Zielprotein. Beide Arme sind durch einen Linker verbunden. Das Zielprotein, PROTAC und die E3-Ligase bilden einen ternären Komplex, was zur Ubiquitinierung des Zielproteins führt, damit dieses vom Proteasom abgebaut werden kann. Ziel des EU-finanzierten Projekts PREDICT ist die Identifizierung und der Test neuer funktioneller Linkermotive, um die Interaktionen im ternären Komplex zu optimieren. Die systematische Wirkungsanalyse neuer PROTAC-Linker soll die wissenschaftliche Grundlage für neue funktionalisierte Linker bilden.
Ziel
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so far “undruggable” proteins. PROTACs are heterobifunctional molecules consisting of binding ligands to an E3 ubiquitin ligase and a protein of interest, covalently connected by a linker. Formation of a ternary complex of target protein, PROTAC and E3 ligase allows ubiquitination of the target protein, leading to its subsequent degradation by the proteasome. Due to the complexity of this ternary system, rational PROTAC design is highly challenging and novel PROTACs are to date commonly derived from trial-and-error approaches, typically using simple linkers to connect the two binding ligands. The potential to significantly stabilize and in doing so bias productive ternary complex formation, through design of functional linkers has not been exploited so far. My goal for this project is to identify and explore novel functional linker motifs which will enhance interactions within the ternary complex, such as PROTAC-ligase, PROTAC-target as well as cross-interactions between the E3 ligase and the target protein. The effects of halogen bonding, metal coordination and restricted conformational flexibility of the PROTAC linker on ternary complex formation and PROTAC degradation activity and efficiency will be systematically studied, benchmarked against related PROTAC degraders with non-functionalized linkers and taken as the basis to derive valuable structure-activity relationships. My long-term vision is to capitalize on this Fellowship to enhance my career by developing a rational-design strategy for novel PROTAC degraders capitalizing on functionalized linkers to efficiently degrade proteins so far considered to be “undruggable”.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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DD1 4HN Dundee
Vereinigtes Königreich