Opis projektu
Nowe funkcjonalne linkery na potrzeby celowanej proteolizy
Chimery ukierunkowane na proteolizę (PROTAC) to małe cząsteczki wywołujące rozkład celów białkowych. Można je wykorzystać w wytwarzaniu sond chemicznych i leków oddziałujących na białka, na które dotychczas nie działały żadne środki. Molekuły PROTAC to heterobifunkcjonalne cząsteczki zawierające połączone linkerem ligandy wiążące ligazę ubikwityny E3 oraz białko docelowe. Utworzenie kompleksu potrójnego, składającego się z białka docelowego, cząsteczki PROTAC i ligazy E3, skutkuje ubikwitynacją białka, po której następuje jego rozkład w proteasomie. Celem finansowanego ze środków UE projektu PREDICT jest identyfikowanie i testowanie nowych funkcjonalnych motywów linkerowych, które pozwolą regulować oddziaływania w kompleksie potrójnym. Skutki zastosowania nowych linkerów w cząsteczkach PROTAC będą systematycznie badane, a wyniki analiz użyte w projektowaniu nowatorskich funkcjonalnych linkerów.
Cel
Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so far “undruggable” proteins. PROTACs are heterobifunctional molecules consisting of binding ligands to an E3 ubiquitin ligase and a protein of interest, covalently connected by a linker. Formation of a ternary complex of target protein, PROTAC and E3 ligase allows ubiquitination of the target protein, leading to its subsequent degradation by the proteasome. Due to the complexity of this ternary system, rational PROTAC design is highly challenging and novel PROTACs are to date commonly derived from trial-and-error approaches, typically using simple linkers to connect the two binding ligands. The potential to significantly stabilize and in doing so bias productive ternary complex formation, through design of functional linkers has not been exploited so far. My goal for this project is to identify and explore novel functional linker motifs which will enhance interactions within the ternary complex, such as PROTAC-ligase, PROTAC-target as well as cross-interactions between the E3 ligase and the target protein. The effects of halogen bonding, metal coordination and restricted conformational flexibility of the PROTAC linker on ternary complex formation and PROTAC degradation activity and efficiency will be systematically studied, benchmarked against related PROTAC degraders with non-functionalized linkers and taken as the basis to derive valuable structure-activity relationships. My long-term vision is to capitalize on this Fellowship to enhance my career by developing a rational-design strategy for novel PROTAC degraders capitalizing on functionalized linkers to efficiently degrade proteins so far considered to be “undruggable”.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałka
- nauki przyrodniczenauki chemicznechemia nieorganicznahalogeny
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
DD1 4HN Dundee
Zjednoczone Królestwo