Descripción del proyecto
El papel de la quinasa ATR en la mecanoadaptación nuclear
En las células de los mamíferos, la quinasa ATR (ataxia telangiectasia y relacionada con Rad3) es parte de la ruta de señalización de la respuesta al daño del ADN, que está implicada en el mantenimiento de la integridad del genoma al asegurar la estabilidad de la horquilla de replicación y coordinar la progresión del ciclo celular con la reparación del ADN. El ATR es un gen fundamental para el desarrollo cuyas mutaciones se han relacionado con el retraso mental y del crecimiento, así como con la microcefalia. Estudios recientes han mostrado que el ATR detecta las fuerzas mecánicas y se traslada a la membrana nuclear, lo que sugiere una participación en la mecanoadaptación nuclear. El proyecto MechanoATR, financiado con fondos europeos, utilizará métodos de biología molecular, técnicas de obtención de imágenes y un modelo de «Xenopus laevis» para estudiar los mecanismos de activación y captación del ATR en la membrana nuclear, así como la relevancia fisiológica de esta traslocación.
Objetivo
ATR kinase is involved in maintaining genome integrity by ensuring replication fork stability and coordinating cell cycle progression with the DNA repair. ATR is a developmentally essential gene and in humans and hypomorphic mutations in ATR gene have been linked to Seckel syndrome characterized by mental and growth retardation and microcephaly. While the role of ATR in mediating DNA damage response has been extensively studied, the findings that it senses mechanical forces and translocates to the nuclear envelope (NE), coupled with preliminary data, suggest that this translocation is involved in nuclear mechanoadaptation. However, the mechanism of ATR recruitment and activation at the NE, proteins that are recruited or phosphorylated by ATR and the physiological relevance of ATR in a living organism, remain unknown. We will thus use multidisciplinary approach, advanced molecular biology techniques, cutting edge imaging modalities and the vertebrate model Xenopus Laevis in order to address these questions. Moreover, this proposal aims to identify the downstream consequences of this mechanical force-driven NE-ATR translocation, focusing on nuclear actin dynamics and epigenetic modification of histones.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
1678 Nicosia
Chipre