Description du projet
Le rôle de la kinase ATR dans la mécanoadaptation nucléaire
Dans les cellules des mammifères, la kinase ataxie télangiectasie et protéine associée à Rad3 (ATR) fait partie de la voie de signalisation de la réponse à la lésion de l’ADN, impliquée dans le maintien de l’intégrité du génome en assurant la stabilité de la fourche de réplication et en coordonnant la progression du cycle cellulaire avec la réparation de l’ADN. ATR est un gène essentiel au développement dont les mutations ont été associées à un retard mental et de croissance et à une microcéphalie. Des études récentes ont montré que le gène ATR détecte les forces mécaniques et se déplace vers l’enveloppe nucléaire (EN), ce qui suggère une implication dans la mécanoadaptation nucléaire. Le projet MechanoATR, financé par l’UE, utilisera des techniques de biologie moléculaire, des technologies d’imagerie et le modèle Xenopus laevis pour étudier le mécanisme de recrutement et d’activation de la kinase ATR au niveau de l’EN ainsi que la pertinence physiologique de cette translocation.
Objectif
ATR kinase is involved in maintaining genome integrity by ensuring replication fork stability and coordinating cell cycle progression with the DNA repair. ATR is a developmentally essential gene and in humans and hypomorphic mutations in ATR gene have been linked to Seckel syndrome characterized by mental and growth retardation and microcephaly. While the role of ATR in mediating DNA damage response has been extensively studied, the findings that it senses mechanical forces and translocates to the nuclear envelope (NE), coupled with preliminary data, suggest that this translocation is involved in nuclear mechanoadaptation. However, the mechanism of ATR recruitment and activation at the NE, proteins that are recruited or phosphorylated by ATR and the physiological relevance of ATR in a living organism, remain unknown. We will thus use multidisciplinary approach, advanced molecular biology techniques, cutting edge imaging modalities and the vertebrate model Xenopus Laevis in order to address these questions. Moreover, this proposal aims to identify the downstream consequences of this mechanical force-driven NE-ATR translocation, focusing on nuclear actin dynamics and epigenetic modification of histones.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1678 Nicosia
Chypre