Opis projektu
Rola kinazy ART w mechanoadaptacji jądrowej
Kinazy ATM (ang. ataxia telangiectasia mutated) i ATR (ataxia telangiectasia Rad3-related) pośredniczą w przekazywaniu sygnałów o uszkodzeniu nici DNA w komórkach ssaków, a tym samym odpowiadają za utrzymanie integralności genomu, zapewniają stabilność widełek replikacyjnych i koordynują progresję cyklu komórkowego w ramach naprawy DNA. ATR jest kluczowym genem z punktu widzenia rozwojowego, zaś jego mutacje mają związek z opóźnieniem wzrostu i rozwoju umysłowego, a także mikrocefalią. Najnowsze badania pokazują, że ATR wykrywa siły mechaniczne i ulega translokacji do otoczki jądrowej, co wskazywałoby na uczestnictwo w mechanoadaptacji jądrowej. Zespół finansowanego ze środków UE projektu MechanoATR wykorzysta techniki biologii molekularnej i obrazowania, a także platanę szponiastą (Xenopus laevis) jako organizm modelowy, aby zbadać mechanizm rekrutacji i aktywacji ATR w otoczce jądrowej, a także znaczenie fizjologiczne translokacji.
Cel
ATR kinase is involved in maintaining genome integrity by ensuring replication fork stability and coordinating cell cycle progression with the DNA repair. ATR is a developmentally essential gene and in humans and hypomorphic mutations in ATR gene have been linked to Seckel syndrome characterized by mental and growth retardation and microcephaly. While the role of ATR in mediating DNA damage response has been extensively studied, the findings that it senses mechanical forces and translocates to the nuclear envelope (NE), coupled with preliminary data, suggest that this translocation is involved in nuclear mechanoadaptation. However, the mechanism of ATR recruitment and activation at the NE, proteins that are recruited or phosphorylated by ATR and the physiological relevance of ATR in a living organism, remain unknown. We will thus use multidisciplinary approach, advanced molecular biology techniques, cutting edge imaging modalities and the vertebrate model Xenopus Laevis in order to address these questions. Moreover, this proposal aims to identify the downstream consequences of this mechanical force-driven NE-ATR translocation, focusing on nuclear actin dynamics and epigenetic modification of histones.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
1678 Nicosia
Cypr