Descrizione del progetto
Ruolo della chinasi ATR nell’adattamento meccanico del nucleo
Nelle cellule dei mammiferi, la chinasi mutata nell’atassia telangectasia e correlata a Rad3 (ATR) è parte del percorso di segnalazione della risposta ai danni del DNA, coinvolto nel mantenimento dell’integrità genomica attraverso la garanzia di stabilità della forcella di replicazione e il coordinamento della progressione del ciclo cellulare con la riparazione del DNA. L’ATR è un gene fondamentale in termini di sviluppo, le cui mutazioni sono state legate al ritardo mentale e di crescita e alla microcefalia. Studi recenti hanno mostrato che l’ATR avverte le forze meccaniche e si sposta nell’involucro nucleare, suggerendo un coinvolgimento nell’adattamento meccanico del nucleo. Il progetto MechanoATR, finanziato dall’UE, impiegherà tecniche di biologia molecolare, tecnologie di imaging e il modello di Xenopus laevis per studiare il meccanismo di reclutamento e attivazione di ATR a livello dell’involucro nucleare, oltre alla rilevanza fisiologica di questa traslocazione.
Obiettivo
ATR kinase is involved in maintaining genome integrity by ensuring replication fork stability and coordinating cell cycle progression with the DNA repair. ATR is a developmentally essential gene and in humans and hypomorphic mutations in ATR gene have been linked to Seckel syndrome characterized by mental and growth retardation and microcephaly. While the role of ATR in mediating DNA damage response has been extensively studied, the findings that it senses mechanical forces and translocates to the nuclear envelope (NE), coupled with preliminary data, suggest that this translocation is involved in nuclear mechanoadaptation. However, the mechanism of ATR recruitment and activation at the NE, proteins that are recruited or phosphorylated by ATR and the physiological relevance of ATR in a living organism, remain unknown. We will thus use multidisciplinary approach, advanced molecular biology techniques, cutting edge imaging modalities and the vertebrate model Xenopus Laevis in order to address these questions. Moreover, this proposal aims to identify the downstream consequences of this mechanical force-driven NE-ATR translocation, focusing on nuclear actin dynamics and epigenetic modification of histones.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
1678 Nicosia
Cipro