Descrizione del progetto
Il complesso proteico del canale del potassio a due pori come bersaglio terapeutico nel trattamento del cancro
La proteina TASK-3 è un membro della famiglia dei canali del potassio a due pori recentemente scoperta, responsabile del mantenimento del potenziale di riposo della membrana. È implicata nelle malattie neurologiche e studi recenti hanno dimostrato un’espressione aberrante di TASK-3 nelle cellule tumorali del seno, del polmone e del colon-retto. Il progetto InterTask, finanziato dall’UE, si propone di completare un’analisi strutturale e funzionale del complesso tra TASK-3 e il co-trasportatore di cationi KCC2, che influenza il traffico di TASK-3 verso la membrana. Le informazioni strutturali sul complesso sveleranno le regioni TASK-3 implicate nelle interazioni tra proteine come potenziali bersagli per la scoperta di farmaci al fine di modulare l’attività del canale ionico.
Obiettivo
TASK-3 is a potassium channel member of the recently discovered two-pore potassium channels family (K2P) responsible for the background current maintaining the membrane resting potential. TASK-3 is involved in several neurological diseases but recent studies pointed out its oncogenic potential. TASK-3 aberrant expression was detected in breast, lung and colorectal cancer cells. This research proposal aims at 1) generate antibodies that can directly reduce TASK-3 function. The potency, the binding mode of the best antibodies will be characterized functionally and structurally to provide an atomic-resolution view of the mechanism of binding, paving the way for antibody engineering. The structural approach will also produce the three-dimensional structure of TASK-3, which will deepen our understanding on the biophysical properties of this channel and its involvement in several other pathologies. 2) Reduce TASK-3 activity by understanding the molecular basis of its trafficking to the membrane. The project aims at providing a structural and functional analysis of the complex between TASK-3 and the cation cotrasporter KCC2, a recently identified partner that affect TASK-3 trafficking to the membrane. Structural information on the complex will uncover regions of the channel involved in binding protein partners, opening the possibility of pursuing these protein-protein interactions surfaces as targets for drug discovery, with the ultimate goal of modulating ion channel activity. I will undertake a multidisciplinary study that spans protein biochemistry, structural biology, electrophysiology and antibody engineering. The project tackles side by side - basic science questions (ion channel structure and regulation) and translational research (antibody-based therapy). It offers a molecular understanding of the structural and biophysical properties of TASK-3 -currently unavailable- and opens the venue to the therapeutic targeting of this ion channel.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
27100 Pavia
Italia