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Deconstructing in vivo glia-to-neuron conversion

Description du projet

Mécanismes moléculaires et dynamique de la reprogrammation in vivo des cellules gliales en neurones

Des études récentes ont démontré la possibilité de reprogrammer directement la glie cérébrale en neurones in vivo, ouvrant ainsi la voie à la régénération future des neurones endommagés par une blessure ou une maladie. Cependant, les fondements moléculaires de la conversion des cellules gliales en neurones sont encore mal compris. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet Neuro-ReprOmics s’intéressera à la manière dont les facteurs de reprogrammation neurogénique remodèlent les programmes d’expression génétique pendant la conversion des cellules gliales en neurones induits. L’étude utilisera des combinaisons définies de facteurs de reprogrammation conduisant à la génération de types distincts de neurones, ainsi que de l’ARN unicellulaire et un test de séquençage de la chromatine accessible par transposase pour élucider les trajectoires de reprogrammation, les mécanismes et les changements épigénomiques qui dirigent le processus.

Objectif

Direct lineage reprogramming of cell identity in the nervous system offers the prospect of remodelling diseased brain circuits. Recent years have provided evidence for the possibility of converting brain glia into neurons in vivo. This may eventually allow to regenerate neurons that have degenerated as a consequence of injury or disease. Yet, the process by which glial cells give up their original identity and adopt a neuronal fate remains by large enigmatic. Moreover, the knowledge of molecular underpinnings of glia-to-neuron conversion is lacunary and virtually nothing is known about the process in vivo. The Berninger laboratory has discovered specific cocktails of reprogramming factors that gives rise to induced neurons in the mouse cerebral cortex, with some cells adopting hallmark features of fast-spiking, parvalbumin-expressing interneurons, a neuronal subtype that is highly vulnerable in neuropsychiatric and neurological disorders. The aim of my project addresses the question of how these neurogenic reprogramming factors remodel gene expression programs as glial cells convert into neurons. Thus, I will utilize defined combinations of reprogramming factors leading to the generation the distinct types of neurons to elucidate how and when the reprogramming trajectories diverge. Towards this end, I will establish single cell RNA sequencing as well as scATAC-seq from cells undergoing conversion in vivo to uncover the transcriptomic and epigenomic changes that drive this process. The outcome of this study is twofold, as this will break new ground in our understanding of how transcription factors can overcome existing cell-specific gene expression programs to induce new cellular identities, and at the same time identify new molecular handles for rendering reprogrammed cells more similar to their endogenous counterparts in an attempt to improve the prospects of using this strategy for brain repair.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020

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Coordinateur

KING'S COLLEGE LONDON
Contribution nette de l'UE
€ 212 933,76
Adresse
STRAND
WC2R 2LS London
Royaume-Uni
Région
London Inner London — West Westminster
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 212 933,76