The function of B cells in myocardial infarction-accelerated atherosclerosis

Projektbeschreibung

Immunologische Veränderungen nach einem Herzinfarkt

Wenn man einen Herzinfarkt überlebt, beschleunigt sich die Bildung atherosklerotischer Plaques und das Risiko weiterer kardiovaskulärer Ereignisse drastisch. Die Mechanismen, die zu diesem beschleunigten Fortschreiten der Krankheit führen, sind jedoch nach wie vor nur unzureichend bekannt, und die derzeitige präklinische Forschung lässt diesen Kontext nach dem Herzinfarkt weitgehend außer Acht. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte B-MIracle-Projekt untersucht den Beitrag von B-Lymphozyten zur Beschleunigung der Atherosklerose nach einem Herzinfarkt. Die Forschenden wollen untersuchen, wie eine veränderte Signalaktivität in B-Zellen das Fortschreiten der Atherosklerose bei zu Atherosklerose neigenden Mäusen mit einem früheren Herzinfarkt beeinflusst, und die Antikörper charakterisieren, die diese Zellen nach einem Herzinfarkt produzieren. Die Validierung dieser präklinischen Beobachtungen bei Patienten mit kürzlich erlittenen Herzinfarkten könnte zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die Vorbeugung erneuter Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen.

Ziel

Survivors of acute myocardial infarction (MI) are at a particularly high risk for accelerated atherosclerosis and recurrent atherothromobosis. Nevertheless, mechanistic preclinical studies in atherosclerosis research world-wide are typically conducted in unchallenged (without MI) atherosclerosis-prone mice and thus do not address the specific pathophysiology of post-MI atherosclerotic cardiovascular disease. We conducted a single-cell RNA sequencing coupled to B cell receptor (BCR) sequencing analysis of sorted CD45+ splenocytes from atherosclerosis-prone mice that were fed an atherogenic diet for eight weeks in total and were subjected four weeks after the initiation of the atherogenic diet feeding either to sham microsurgery or to permanent ligation of the left anterior descending coronary artery to induce MI. We found that splenic mature B lymphocytes from atherosclerotic mice that suffered an MI display altered glucocorticoid-induced responses and a more diversified BCR repertoire, which contains twelve unique clonotypes (named B-MIracle clones) that are not present in atherosclerotic mice without MI.
Here, I aim a) to investigate the effect of glucocorticoid-induced signaling in B cells in post-MI atherosclerosis in vivo by employing mouse models that allow the inducible genetic manipulation of different components of the glucocorticoid-induced signaling axis, b) by utilizing the full heavy and light chain nucleotide sequences from our single cell BCR-seq data, to clone and produce the respective antibodies of the B-MIracle clones and examine their effect in accelerated atherosclerosis after MI in vivo, and c) to address the relevance of these findings in atherosclerosis progression in patients with a recent MI, by analyzing sorted peripheral B cell subsets and serum samples. These studies may lead to the identification of precise therapeutic targets for secondary prevention of cardiovascular disease.