Projektbeschreibung
Interaktion von Leukämie mit ihrer Mikroumgebung verstehen
Die akute myeloische Leukämie (AML), eine Krebserkrankung des Blutes und des Knochenmarks, stellt die häufigste Form der akuten Leukämie bei Erwachsenen dar. Gelingt es nicht, die Leukämie-Stammzellen mit ihrer unbegrenzten Selbsterneuerung auszurotten, kommt es zu einem Rückfall. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Stroma- und Immunzellen aus dem Knochenmark eine wichtige Rolle bei der akuten myeloischen Leukämie einnehmen. Aufbauend auf Daten, die darauf hindeuten, dass die Umgestaltung der Mikroumgebung (Nische) dieser Leukämieart ihr Überleben begünstigt und die Bildung gesunder Blutzellen unterdrückt, wird das EU-finanzierte Projekt epiNicheAML einen neuen Ansatz verfolgen. Die Untersuchung des Zusammenspiels zwischen den intrinsischen, stromalen Nischen- und immunvermittelten Mechanismen der Leukämie-Stammzellen, anstatt jeden einzelnen zu untersuchen, könnte zu neuen Therapien führen, die sich auf die Wiederherstellung einer gesunden Nische für eine gesunde Immunität konzentrieren, anstatt alle derartigen Stammzellen zu beseitigen.
Ziel
The bone marrow is one of the most dynamic adult stem cell niches containing hematopoietic stem cells and non-hematopoietic mesenchymal stem and stromal cells, which make up the bone marrow niche. The niche regulates the immune system and constitutes a major determinant of chemoresistance in hematological malignancies, including acute myeloid leukemia (AML). Identifying the mechanisms by which AML interacts with its niche will open novel therapeutic avenues.
AML is driven and maintained by leukemic stem cells (LSCs), and failure to eradicate them will result in relapsing of the disease. Yet, despite decades of research on LSCs, none of the therapies aiming at eradicating them reached clinical practice. Recent studies suggest an important role for bone marrow stromal and immune cells in driving AML. Together with our preliminary data, that show LSCs-induced upregulation of metastasis-related genes in stromal cells, this leads to the hypothesis that AML remodels its niche in ways that favours its survival and represses healthy hematopoiesis.
Most studies in AML focus on LSC-intrinsic, stromal niche, or immune mediated mechanisms separately. Thus, we currently lack a comprehensive view of the complexity of the human bone marrow and its interaction with AML. To close these gaps, we propose an ambitious experimental design including multi-modal single cell sequencing of an AML cohort followed by innovative computational approaches integrating these data into predictive cell-type specific models - to generate mechanistic hypotheses about AML-niche interactions that we then test using patient-derived xenograft and in vitro culture models. Our ambitious project will provide fundamental insights into stem cell-niche interactions and may lead to a paradigm-shift in treating hematological malignancies - away from eradicating malignant cells towards reconstituting a healthy niche that generates a healthy immune environment.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- natural sciencescomputer and information sciencescomputational science
- medical and health sciencesbasic medicinepathology
- medical and health sciencesclinical medicineoncologyleukemia
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedGastgebende Einrichtung
69117 Heidelberg
Deutschland