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Plasticity of neurotransmitter release sites in temporal coding, homeostasis, learning and disease

Projektbeschreibung

Plastizität von Neurotransmitterfreisetzungsstellen: Profilierung synaptischer Gatekeeper

Die neuronale Kommunikation beruht zum größten Teil auf chemischen Neurotransmittern, die vom präsynaptischen Neuron freigesetzt werden, die Synapse durchqueren und in der postsynaptischen Zelle ein Signal auslösen. Die in synaptischen Vesikeln verpackten Neurotransmitter sammeln sich in der Axonendigung des präsynaptischen Neurons ähnlich wie eine Fracht, die darauf wartet, freigegeben zu werden. Die Anzahl der synaptischen Vesikel übersteigt bei weitem die der Freisetzungsstellen, sodass diesen Stellen die Aufgabe zukommt, zu regulieren, wie viel chemische „Information“ die Synapse verlässt. Die synaptische Plastizität, die Veränderungen in der synaptischen Maschinerie und in den synaptischen Prozessen beinhaltet, liegt wichtigen Funktionen wie dem stabilen Informationsfluss, dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde. Das ERC-finanzierte Projekt PlasticSite wird die Plastizität von Freisetzungsstellen in Zeiträumen von Millisekunden, Minuten und Tagen erforschen, wobei der Schwerpunkt auf konservierten Unc13-Freisetzungsstellen-Proteinen liegt.

Ziel

Virtually all neural computation relies on synaptic plasticity, the dynamic change of chemical synaptic communication achieved by transmitter exocytosis from vesicles at presynaptic release sites to activate postsynaptic receptors. Plasticity mechanisms must be powerful, scalable and sustainable over all timescales of neural processing. Which part of the synaptic machinery is the best suited plasticity target? The number of synaptic vesicles greatly outnumbers that of release sites, essentially making the sites gatekeepers of all neural communication. Release site plasticity could thus be pivotal to all neural processing. We recently discovered the molecular identity of release sites (conserved Unc13 proteins) and found evidence of potent release site plasticity on timescales of milliseconds, minutes and days. We are now in the position to use this molecular handle to unravel the principles of this plasticity which will be key to understand neural function, behaviour and disease.
Owing to the conserved process and machinery, we will harness the power of Drosophila genetics to elucidate general mechanisms and broad relevance of three distinct release-site plasticity phenomena:
1. Release site switching for millisecond facilitation of transmission and its contribution to network pattern generation as needed for locomotion.
2. Release site activation for minutes’ potentiation of transmitter release and its role in homeostasis and learning.
3. Release site accumulation for long-lasting potentiation with regained dynamic range and its role in homeostasis and memory.
Finally, disease mutations accumulate in proteins relating to release site function. We will thus (4.) investigate whether these mutations affect release site plasticity in flies and attempt treatment of their induced defects by artificial enhancement of plasticity. My work will set the stage to establish the investigation of the role of this novel and fundamental plasticity in neural function and disease.

Programm/Programme

Gastgebende Einrichtung

KOBENHAVNS UNIVERSITET
Netto-EU-Beitrag
€ 2 000 000,00
Adresse
NORREGADE 10
1165 Kobenhavn
Dänemark

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Region
Danmark Hovedstaden Byen København
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
€ 2 000 000,00

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