Descrizione del progetto
Plasticità del sito di rilascio dei neurotrasmettitori: tracciare un profilo dei custodi delle sinapsi
La comunicazione neurale fa in gran parte affidamento su neurotrasmettitori chimici che vengono rilasciati dai neuroni presinaptici, viaggiano lungo le sinapsi e inducono un segnale nella cellula postsinaptica. I neurotrasmettitori, sono racchiusi nelle vescicole sinaptiche, si accumulano nel terminale assonico del neurone presinaptico come un carico pronto per essere rilasciato. Il numero di vescicole sinaptiche supera di gran lunga quello dei siti di rilascio, il che rende il sito responsabile di regolare la quantità di «informazioni» chimiche che devono lasciare la sinapsi. La plasticità sinaptica, ovvero i cambiamenti nei processi e macchinari sinaptici, è alla base di importante funzioni, come ad esempio stabilità del flusso di informazioni, apprendimento e memoria. Il progetto PlasticSite, finanziato dal CER, approfondirà la plasticità del sito di rilascio su diverse scale temporali, quali millisecondi, minuti e giorni, concentrando l’attenzione sui siti di rilascio costituiti dalle proteine Unc13 conservate.
Obiettivo
Virtually all neural computation relies on synaptic plasticity, the dynamic change of chemical synaptic communication achieved by transmitter exocytosis from vesicles at presynaptic release sites to activate postsynaptic receptors. Plasticity mechanisms must be powerful, scalable and sustainable over all timescales of neural processing. Which part of the synaptic machinery is the best suited plasticity target? The number of synaptic vesicles greatly outnumbers that of release sites, essentially making the sites gatekeepers of all neural communication. Release site plasticity could thus be pivotal to all neural processing. We recently discovered the molecular identity of release sites (conserved Unc13 proteins) and found evidence of potent release site plasticity on timescales of milliseconds, minutes and days. We are now in the position to use this molecular handle to unravel the principles of this plasticity which will be key to understand neural function, behaviour and disease.
Owing to the conserved process and machinery, we will harness the power of Drosophila genetics to elucidate general mechanisms and broad relevance of three distinct release-site plasticity phenomena:
1. Release site switching for millisecond facilitation of transmission and its contribution to network pattern generation as needed for locomotion.
2. Release site activation for minutes’ potentiation of transmitter release and its role in homeostasis and learning.
3. Release site accumulation for long-lasting potentiation with regained dynamic range and its role in homeostasis and memory.
Finally, disease mutations accumulate in proteins relating to release site function. We will thus (4.) investigate whether these mutations affect release site plasticity in flies and attempt treatment of their induced defects by artificial enhancement of plasticity. My work will set the stage to establish the investigation of the role of this novel and fundamental plasticity in neural function and disease.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
1165 Kobenhavn
Danimarca