Descripción del proyecto
Receptores de la autofagia del retículo endoplasmático: mecanismos de remodelación y renovación
El cuerpo humano está en continuo estado de reparación y renovación, desde la degradación y reutilización de partes celulares dañadas o sobrantes (autofagia) hasta la producción de unos dos millones de glóbulos rojos nuevos cada segundo. El retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés) del citoplasma celular, fundamental para la síntesis y el transporte de los componentes celulares, no es una excepción. La autofagia del retículo endoplasmático (ER-fagia) es uno de los principales impulsores de la remodelación del retículo endoplasmático, y los receptores de la ER-fagia desempeñan un papel central en este proceso. Sin embargo, se desconocen los mecanismos y la dinámica de remodelación. El equipo del proyecto ER-REMODEL, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, investigará el papel de la ubicuitinación del receptor (unión de la proteína ubicuitina al receptor) y la formación de grupos de receptores de la ER-fagia en el control de esta y la remodelación de la membrana.
Objetivo
The endoplasmic reticulum (ER) is the most extensive endomembrane system of the cell that undergoes continuous remodelling and adaptation to fulfil required functions in synthesis and transport of cellular components. A major driver of ER remodelling is ER-phagy, a selective autophagy pathway that targets excess or damaged portions of ER for degradation. By linking the ER membrane to the autophagic machinery, ER-phagy receptors play central roles in this process. However, beyond the identities of ER-phage receptors, we have little understanding of the mechanisms underlying ER-phagy and the dynamics of ER remodelling. This proposal aims to decipher the mechanisms by which ER-phagy receptors, especially those containing reticulon-homology domains (RHD), drive the dynamic process of ER remodelling in a cell-type specific fashion. We will determine how ER-phagy is regulated by site-specific receptor ubiquitination and by the formation of ER-phagy receptor clusters, particularly how ubiquitination regulates cluster size, dynamics, localization, identity and composition. We will combine structural, computational and functional approaches to determine, at the highest possible resolution, how ubiquitination and clustering of ER-phagy receptors controls the multistep process of ER-phagy and membrane remodelling. We aim for a comprehensive understanding of the distinct mechanisms involved in ER remodelling in different cell types and in response to various stress conditions. This mechanistic knowledge is essential to explain how changes in ER-phagy and ER remodelling impact on the pathophysiology of human diseases from bacterial infections to neurological disorders. These novel and ground-breaking discoveries will elucidate an ER-phagy receptor code controlling ER remodelling in health and disease. Moreover, ER-REMODEL will provide a conceptual framework for future studies into the dynamic regulation of other cellular organelles via ubiquitin-driven selective autophagy.
Ámbito científico
Palabras clave
- ER-phagy
- ER Remodelling
- ER Stress
- Cellular Homeostasis
- Reticulons
- Reticulon Homology Domain
- Ubiquitination
- Membrane Dynamics
- Autophagy
- Neurodegeneration
- Legionella
- Molecular Simulations
- Disease Modelling
- qProteomics
- Cell Biology
- Post-translational Modifications
- Structural Biology
- Receptor Clustering
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
60323 Frankfurt Am Main
Alemania