Projektbeschreibung
ER-Phagie-Rezeptoren: Mechanismen der Remodellierung und Erneuerung
Der menschliche Körper unterliegt einem ständigen Reparatur- und Erneuerungsprozess. Das reicht vom Abbau und der Wiederverwendung von beschädigten oder überschüssigen Zellteilen (Autophagie) bis zur Produktion von gut zwei Millionen neuen roten Blutkörperchen im Zwei-Sekunden-Takt. Das gilt auch für das endoplasmatische Retikulum (ER) im Zytoplasma einer Zelle, das für die Synthese und den Transport von Zellbestandteilen von wesentlicher Bedeutung ist. Die ER-Phagie ist eine wichtige Triebfeder der ER-Remodellierung. und ER-Phagie-Rezeptoren spielen bei diesem Prozess eine zentrale Rolle. Die genauen Mechanismen und die Dynamik der Remodellierung sind jedoch noch ungeklärt. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt ER-REMODEL wird die Rezeptor-Ubiquitinierung (d. h. die Bindung des Proteins Ubiquitin an den Rezeptor) und die Bildung von ER-Phagie-Rezeptorclustern in den Blick nehmen und untersuchen, inwieweit beides an der Steuerung der ER-Phagie und der Remodellierung der Membran beteiligt ist.
Ziel
The endoplasmic reticulum (ER) is the most extensive endomembrane system of the cell that undergoes continuous remodelling and adaptation to fulfil required functions in synthesis and transport of cellular components. A major driver of ER remodelling is ER-phagy, a selective autophagy pathway that targets excess or damaged portions of ER for degradation. By linking the ER membrane to the autophagic machinery, ER-phagy receptors play central roles in this process. However, beyond the identities of ER-phage receptors, we have little understanding of the mechanisms underlying ER-phagy and the dynamics of ER remodelling. This proposal aims to decipher the mechanisms by which ER-phagy receptors, especially those containing reticulon-homology domains (RHD), drive the dynamic process of ER remodelling in a cell-type specific fashion. We will determine how ER-phagy is regulated by site-specific receptor ubiquitination and by the formation of ER-phagy receptor clusters, particularly how ubiquitination regulates cluster size, dynamics, localization, identity and composition. We will combine structural, computational and functional approaches to determine, at the highest possible resolution, how ubiquitination and clustering of ER-phagy receptors controls the multistep process of ER-phagy and membrane remodelling. We aim for a comprehensive understanding of the distinct mechanisms involved in ER remodelling in different cell types and in response to various stress conditions. This mechanistic knowledge is essential to explain how changes in ER-phagy and ER remodelling impact on the pathophysiology of human diseases from bacterial infections to neurological disorders. These novel and ground-breaking discoveries will elucidate an ER-phagy receptor code controlling ER remodelling in health and disease. Moreover, ER-REMODEL will provide a conceptual framework for future studies into the dynamic regulation of other cellular organelles via ubiquitin-driven selective autophagy.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
- ER-phagy
- ER Remodelling
- ER Stress
- Cellular Homeostasis
- Reticulons
- Reticulon Homology Domain
- Ubiquitination
- Membrane Dynamics
- Autophagy
- Neurodegeneration
- Legionella
- Molecular Simulations
- Disease Modelling
- qProteomics
- Cell Biology
- Post-translational Modifications
- Structural Biology
- Receptor Clustering
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
60323 Frankfurt Am Main
Deutschland