Opis projektu
Receptory ER-fagii: mechanizmy przebudowy i odnowy
Ludzki organizm stale naprawia się i odnawia na różne sposoby, od rozpadu i ponownego wykorzystania uszkodzonych lub zbędnych części komórek (autofagia) po produkcję około dwóch milionów nowych czerwonych krwinek na sekundę. Dotyczy to także retikulum endoplazmatycznego (ang. endoplasmic reticulum, ER) w cytoplazmie komórkowej, które ma kluczowe znaczenie dla syntezy i transportu komponentów komórkowych. ER-fagia stanowi podstawowy napęd przebudowy ER, a receptory ER-fagii odgrywają główną rolę w tym procesie. Jednak mechanizmy i dynamika przebudowy wciąż są nam mało znane. Zespół finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projektu ER-REMODEL zbada rolę ubikwitynacji receptora (przyłączenia białka ubikwityny do receptora) i tworzenia klastrów receptorów ER-fagii w kontroli ER-fagii i przebudowy błony.
Cel
The endoplasmic reticulum (ER) is the most extensive endomembrane system of the cell that undergoes continuous remodelling and adaptation to fulfil required functions in synthesis and transport of cellular components. A major driver of ER remodelling is ER-phagy, a selective autophagy pathway that targets excess or damaged portions of ER for degradation. By linking the ER membrane to the autophagic machinery, ER-phagy receptors play central roles in this process. However, beyond the identities of ER-phage receptors, we have little understanding of the mechanisms underlying ER-phagy and the dynamics of ER remodelling. This proposal aims to decipher the mechanisms by which ER-phagy receptors, especially those containing reticulon-homology domains (RHD), drive the dynamic process of ER remodelling in a cell-type specific fashion. We will determine how ER-phagy is regulated by site-specific receptor ubiquitination and by the formation of ER-phagy receptor clusters, particularly how ubiquitination regulates cluster size, dynamics, localization, identity and composition. We will combine structural, computational and functional approaches to determine, at the highest possible resolution, how ubiquitination and clustering of ER-phagy receptors controls the multistep process of ER-phagy and membrane remodelling. We aim for a comprehensive understanding of the distinct mechanisms involved in ER remodelling in different cell types and in response to various stress conditions. This mechanistic knowledge is essential to explain how changes in ER-phagy and ER remodelling impact on the pathophysiology of human diseases from bacterial infections to neurological disorders. These novel and ground-breaking discoveries will elucidate an ER-phagy receptor code controlling ER remodelling in health and disease. Moreover, ER-REMODEL will provide a conceptual framework for future studies into the dynamic regulation of other cellular organelles via ubiquitin-driven selective autophagy.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
- ER-phagy
- ER Remodelling
- ER Stress
- Cellular Homeostasis
- Reticulons
- Reticulon Homology Domain
- Ubiquitination
- Membrane Dynamics
- Autophagy
- Neurodegeneration
- Legionella
- Molecular Simulations
- Disease Modelling
- qProteomics
- Cell Biology
- Post-translational Modifications
- Structural Biology
- Receptor Clustering
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
60323 Frankfurt Am Main
Niemcy