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Assessing efficacy and safety of genome EDITing approaches for Sickle Cell Disease

Description du projet

Évaluation de traitements par édition génomique pour la drépanocytose

La drépanocytose est due à la substitution d’un seul acide aminé dans la chaîne de la bêta-globine de l’hémoglobine adulte. La gravité de la drépanocytose est atténuée par la co-hérédité de mutations entraînant l’expression de la gamma-globine fœtale chez l’adulte. La transplantation de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) autologues et génétiquement modifiées représente une option thérapeutique pour la drépanocytose. Le projet EDITSCD, financé par l’UE, vise à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les dysfonctionnements des CSPH dans le cadre de la drépanocytose et à évaluer les répercussions des approches d’édition génomique sur les CSPH de la drépanocytose. L’objectif de l’étude est d’améliorer la stratégie de thérapie génique contre la drépanocytose et d’évaluer les meilleurs outils et protocoles pour les traitements par édition génomique de CSPH.

Objectif

Sickle cell disease (SCD) is one of the most prevalent monogenic diseases in Europe. A single amino acid substitution in the beta-globin chain of the adult hemoglobin (Hb) drives red blood cell sickling and multi-organ damage. The clinical severity of SCD is alleviated by the co-inheritance of mutations causing expression of fetal gamma-globin in adult life ? a condition termed hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH). Transplantation of autologous, genetically modified hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) is an attractive therapeutic option for SCD patients. To this end, genome editing approaches based on the use of site-specific nucleases or, more recently, base editors have been explored by many groups, including teams in our consortium. These approaches either correct the single point mutation causing SCD or reactivate fetal gamma-globin expression by mimicking HPFH mutations. On the other hand, (pre)clinical data from SCD patients or SCD mouse models, as well as preliminary data from our labs suggest that SCD HSPCs are characterized by a high mutational burden, oxidative stress and expression of inflammatory genes. This can alter HSPC properties as well as their interactions within the bone marrow niche. In the context of gene therapy, it is essential to understand the mechanisms underlying SCD HSPC dysfunction and assess the impact of genome editing approaches on SCD HSPCs. In this proposal, we have assembled a multidisciplinary team to: (i) understand the molecular and cellular mechanisms underlying SCD HSPC autonomous and non-cell-autonomous dysfunctions and (ii) evaluate the impact of established and novel genome editing approaches on SCD HSPC properties and genome integrity. This study will lay the foundation of an improved gene therapy strategy to treat SCD and provide best practice tools and protocols for genome editing-based therapies in HSPCs.

Coordinateur

IMAGINE INSTITUT DES MALADIES GENETIQUES NECKER ENFANTS MALADES FONDATION
Contribution nette de l'UE
€ 1 486 250,00
Adresse
24 BD DU MONTPARNASSE
75015 Paris
France

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Région
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
€ 1 486 250,00

Participants (6)

Partenaires (1)