Projektbeschreibung
Bewertung von Verfahren der Genomeditierung für die Sichelzellkrankheit
Die Sichelzellkrankheit entsteht durch den Austausch einer einzelnen Aminosäure in der Hämoglobin beta-Kette von Erwachsenen. Die Schwere der Sichelzellkrankheit wird durch die Mitvererbung von Mutationen verstärkt, welche die Expression des fötalen Gamma-Globins bei Erwachsenen fördern. Die Transplantation autologer, genetisch modifizierter blutbildender Stamm-/Vorgängerzellen stellt eine Behandlungsmöglichkeit für die Sichelzellkrankheit dar. Das EU-finanzierte Projekt EDITSCD zielt darauf ab, die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, die einer Störung dieser Stamm-/Vorgängerzellen bei der Sichelzellkrankheit zugrundeliegen, und die Wirkung von Genomeditierung zu untersuchen. Das Ziel ist es, die Gentherapie bei der Sichelzellkrankheit zu verbessern und die besten Instrumente und Protokolle für die Genomeditierung bei diesen Behandlungen zu finden.
Ziel
Sickle cell disease (SCD) is one of the most prevalent monogenic diseases in Europe. A single amino acid substitution in the beta-globin chain of the adult hemoglobin (Hb) drives red blood cell sickling and multi-organ damage. The clinical severity of SCD is alleviated by the co-inheritance of mutations causing expression of fetal gamma-globin in adult life ? a condition termed hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH). Transplantation of autologous, genetically modified hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) is an attractive therapeutic option for SCD patients. To this end, genome editing approaches based on the use of site-specific nucleases or, more recently, base editors have been explored by many groups, including teams in our consortium. These approaches either correct the single point mutation causing SCD or reactivate fetal gamma-globin expression by mimicking HPFH mutations. On the other hand, (pre)clinical data from SCD patients or SCD mouse models, as well as preliminary data from our labs suggest that SCD HSPCs are characterized by a high mutational burden, oxidative stress and expression of inflammatory genes. This can alter HSPC properties as well as their interactions within the bone marrow niche. In the context of gene therapy, it is essential to understand the mechanisms underlying SCD HSPC dysfunction and assess the impact of genome editing approaches on SCD HSPCs. In this proposal, we have assembled a multidisciplinary team to: (i) understand the molecular and cellular mechanisms underlying SCD HSPC autonomous and non-cell-autonomous dysfunctions and (ii) evaluate the impact of established and novel genome editing approaches on SCD HSPC properties and genome integrity. This study will lay the foundation of an improved gene therapy strategy to treat SCD and provide best practice tools and protocols for genome editing-based therapies in HSPCs.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsKoordinator
75015 Paris
Frankreich