Projektbeschreibung
Erforschung der Mechanismen der Aneuploidietoleranz
Viele Eigenschaften der Krebsentwicklung könnten in der Biologie von Embryonen entdeckt werden, darunter die Wucherung, Migration, Angiogenese, Immunsuppression und die Toleranz für Genominstabilität. Fehler bei der Chromosomentrennung führen zu Aneuploidie, Tumorheterogenität, Therapieresistenz und Metastasierung im Fall von Krebs. Doch während der Entwicklung ist Aneuploidie schädlich und der Anteil aneuploider Zellen in Embryonen nimmt im Laufe des Differenzierungsprozesses ab. Im über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekt OncoFetal_Ploidy soll die Aneuploidietoleranz bei der Embryogenese und bei Krebs untersucht werden. Die Forschenden werden die Zellreaktion auf das Eintreten von Aneuploidie in Gastruloiden aus embryonalen Stammzellen von Menschen, Organoiden aus Darmkrebszellen und normalen Darmorganoiden analysieren. So sollen gemeinsame Muster zwischen Krebszellen und embryonalen Stammzellen bestimmt werden.
Ziel
Can we study complex cancer biology by using a more predictable and structured model of embryogenesis? Many of the hallmarks of cancer biology are shared with the biology of embryos: sustained proliferation, migratory behavior, angiogenesis, immune system suppression, and in my opinion the most fascinating: the tolerance of genome instability.
Chromosome segregation errors and resulting aneuploidy are an important source of intratumor heterogeneity, therapy resistance, and metastasis in cancer. On the other hand, aneuploidy is detrimental during development. However, despite the detrimental effects of aneuploidy, most human pre-implantation embryos are mosaics of euploid and aneuploid cells, and the proportion of aneuploid cells is progressively depleted from embryos as the cell differentiation progresses from the blastocyst stage onwards. Therefore, could it be the undifferentiated state or de-differentiation of cells that might play a role in aneuploidy tolerance? Here I plan to study and compare aneuploidy tolerance during embryogenesis and in cancer, and investigate if differentiation and de-differentiation of cells play a role in this phenomenon.
In the suggested experiments I will examine cells' response to chromosome segregation errors in human embryonic stem cell gastruloids (hESC), colorectal cancer organoids (CC), and normal colon organoids (NC) after aneuploidy induction with Msp1 inhibitor (+/- CENP-E inhibitors). Specifically, I will assess the cell proliferation rate, cell cycle progression and apoptosis with live-cell imaging, as well as transcriptional profiles using single-cell RNA-seq. Next, I will assess the same phenotypes after the addition of different growth factors that change the differentiation state of the cells.
Ultimately, I would like to find the patterns shared between cancer cells and embryonic stem cells, which could be exploited for novel cancer therapies that would not be detrimental to somatic cells.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
1066 CX Amsterdam
Niederlande